Approches méthodologiques pharmacologiques et apports des bases de pharmacovigilance pour la détection et la description d'effets indésirables rares : application à l'onco-pharmacologie ; Pharmacological methodological approaches and input of pharmacovigilance databases on detecting and describing rare adverse effects : use in onco-pharmacology

Contexte : Les méthodes classiques de détection et quantification des signaux de sécurité en onco-pharmacologie peuvent être prises en défaut, spécialement dans des situations cliniques rares. Matériel et méthodes : Dans ce travail, nous avons développé quatre nouveaux outils méthodologiques, à la fois dans le champ de l’analyse de disproportionalité en base de pharmacovigilance et dans le champ de la méta-analyse de sécurité. Résultats : Dans un modèle d’analyse ajusté après imputation des données manquantes, nous avons mis en évidence une association entre certains médicaments de la sclérose en plaques et notification de cancer. Ce modèle apportait une lisibilité clinique aux résultats grâce à l’analyse ajustée. L’apport de l’imputation des données manquantes sur l’estimation et sa précision était modeste. La description de la réintroduction des médicaments inhibiteurs de point de contrôle immunitaire après un effet indésirable immuno-médié portait sur la plus grande cohorte publiée à cette date (452 cas). Nous avons pu décrire l’utilisation de la réintroduction, notamment par type d’effet indésirable, et calculer un taux de récurrence. L’analyse des facteurs associés à la surnotification de récurrence puis, dans un second travail, celle des facteurs associés à la surnotification de mortalité portait sur des familles d’immunothérapie. Nous avons identifié des facteurs liés d’une part au médicament, d’autre part aux comorbidités des patients, et des éléments administratifs susceptibles d’expliquer la surnotification de ces évènements. En priorisant les sources de données de la méta-analyse de sécurité et en conduisant une analyse systématique de la base de données ClinicalTrials.gov, nous avons pu estimer le risque d’immunotoxicité cardiovasculaire des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, à partir des essais cliniques randomisés. La détection des évènements indésirables était nettement supérieure à celle des techniques usuelles : pour un nombre de patients et d’études similaires et sur une même période ...