Extra-telomeric impact of telomeres: Emerging molecular connections in pluripotency or stemness

Les télomères comprennent des complexes d'acides nucléiques-protéines spécialisés qui aident à protéger les extrémités des chromosomes contre les dommages à l'ADN. De plus, les télomères s'associent aux régions subtélomériques par bouclage. Il en résulte une altération de l'expression des gènes subtélomériques. Des observations récentes révèlent en outre une régulation génique dépendante de la longueur des télomères et des modifications épigénétiques sur des sites répartis à travers le génome et éloignés des télomères. Cette régulation est médiée par le facteur 2 de liaison répétée télomérique de la protéine de liaison aux télomères (TRF2). Ces observations suggèrent un rôle des télomères dans les fonctions extra-télomériques. Plus particulièrement, les télomères ont un large impact sur la pluripotence et la différenciation. Par exemple, les cardiomyocytes se différencient avec une efficacité plus élevée des cellules souches pluripotentes induites ayant de longs télomères, et les cellules différenciées obtenues à partir de cellules souches embryonnaires humaines avec des télomères relativement longs ont une durée de vie plus longue. Ici, nous mettons d'abord en évidence des rapports sur ces deux domaines de recherche apparemment distincts : le rôle extra-télomérique des facteurs de liaison des télomères et le rôle des télomères dans la pluripotence/tige. Sur la base des observations rapportées dans ces études, nous attirons l'attention sur les liens moléculaires potentiels entre la biologie extra-télomérique et la pluripotence. Enfin, dans le contexte de l'influence non locale des télomères sur la pluripotence et la tige, nous discutons des opportunités majeures de progrès dans la compréhension moléculaire des troubles liés au vieillissement et des maladies neurodégénératives. Les télomères comprennent des complexes d'acides nucléiques-protéines spécialisés qui aident à protéger les extrémités des chromosomes contre les dommages à l'ADN. De plus, les télomères s'associent aux régions subtélomériques par bouclage. Il en résulte une altération de l'expression des gènes subtélomériques. Des observations récentes révèlent en outre une régulation génique dépendante de la longueur des télomères et des modifications épigénétiques sur des sites répartis à travers le génome et éloignés des télomères. Cette régulation est médiée par le facteur 2 de liaison répétée télomérique de la protéine de liaison aux télomères (TRF2). Ces observations suggèrent un rôle des télomères dans les fonctions extra-télomériques. Plus particulièrement, les télomères ont un large impact sur la pluripotence et la différenciation. Par exemple, les cardiomyocytes se différencient avec une efficacité plus élevée des cellules souches pluripotentes induites ayant de longs télomères, et les cellules différenciées obtenues à partir de cellules souches embryonnaires humaines avec des télomères relativement longs ont une durée de vie plus longue. Ici, nous mettons d'abord en évidence des rapports sur ces deux domaines de recherche apparemment distincts : le rôle extra-télomérique des facteurs de liaison des télomères et le rôle des télomères dans la pluripotence/tige. Sur la base des observations rapportées dans ces études, nous attirons l'attention sur les liens moléculaires potentiels entre la biologie extra-télomérique et la pluripotence. Enfin, dans le contexte de l'influence non locale des télomères sur la pluripotence et la tige, nous discutons des opportunités majeures de progrès dans la compréhension moléculaire des troubles liés au vieillissement et des maladies neurodégénératives. Les extrémités des chromosomes eucaryotes ont des complexes nucléotides-protéines spécialisés appelés télomères. Dans les cellules de mammifères, elles sont coiffées par un complexe de six protéines, TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 et TPP1, connu sous le nom de shelterin (1Palm W. de Lange T. How shelterin protect mammalian telomeres.Annu. Rev. Genet. 2008 ; 42 (18680434) : 301-33410.1146/annurev.genet.41.110306.130350Crossref PubMed Scopus (1236) Google Scholar, 2Xin H. Liu D. Songyang Z. The telosome/shelterin complex and its functions.Genome Biol. 2008 ; 9 (18828880) : 23210.1186/gb-2008-9-9-232Crossref PubMed Google Scholar, 3Červenák F. Juríková K. Sepšiová R. Neboháčová M. Nosek J. Tomáška L. Double-stranded télomeric DNA binding proteins : diversity matters.Cell Cycle. 2017 ; 16 (28749196) : 1568-157710.1080/15384101.2017.1356511Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar). Les protéines shelterin ont des rôles distincts. TRF1 et TRF2 se lient à l'ADN télomérique double brin, tandis que POT1 se lie à l'ADN télomérique simple brin. RAP1 s'associe à TRF2, alors que TPP1 et TIN2 s'associent principalement à POT1 (4Schmutz I. De Lange T. Shelterin.Curr. Biol. 2016 ; 26 (27218840) : R397-R39910.1016/j.cub.2016.01.056Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar) (Tableau 1). Ensemble, les protéines shelterin forment des sous-complexes qui varient dans la liaison de l'ADNss et de l'ADNdb. Il en résulte deux grandes fonctions : premièrement, la protection des télomères pour éviter la réparation des dommages à l'ADN aux extrémités des chromosomes (qui, lorsqu'elle est affectée, entraîne des fusions d'extrémités chromosomiques et une instabilité génomique (5Timashev L.A. Babcock H. Zhuang X. de Lange T. The DDR at télomeres lack intact shelterin does not require substantial chromatin decompaction.Genes Dev. 2017 ; 31 (28381412) : 578-58910.1101/gad.294108.116Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar, 6de Lange T. Shelterin-mediated télomere protection.Annu. Rev. Genet. 2018 ; 52 (30208292) : 223-24710.1146/annurev-genet-032918-021921Crossref PubMed Scopus (161) Google Scholar)) et, deuxièmement, la régulation du recrutement de la télomérase (la transcriptase inverse catalytique qui synthétise les télomères) aux extrémités des télomères pour maintenir la longueur des télomères (7Lim C.J. Zaug A.J. Kim H.J. Cech T.R. Reconstitution of human shelterin complexes reveals unexpected stoichiometry and dual pathways to enhance telomerase processivity.Nat. Commun. 2017 ; 8 (29057866) : 107510.1038/s41467-017-01313-wCrossref PubMed Scopus (29) Google Scholar, 8Pike A.M. Strong M.A. Ouyang J.P.T. Greider C.W. TIN2 fonctionne avec TPP1/POT1 pour stimuler la processivité de la télomérase.Mol. 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Genetic and molecular identification of three human TPP1 functions in telomerase action : recruitment, activation, and homeostasis set point regulation.Genes Dev. 2014 ; 28 (25128433) : 1885-189910.1101/gad.246819.114Crossref PubMed Scopus (74) Google Scholar Open table in a new tab Relately recent work shows association of shelterin proteins outside telomeres across the genome (19Martinez P. Thanasoula M. Carlos A.R. Gómez-López G. Tejera A.M. Schoeftner S. Dominguez O. Pisano D.G. Tarsounas M. Blasco M.A. Mammalian controls telomere function and gene through expression to telomeric and extratelomeric.Nat. Cell Biol. 2010 ; 12 (20622869) : 768-78010.1038/ncb2081Crossref PubMed Scopus (162) Google Scholar, 20Yang D. Xiong Y. Kim H. He Q. Li Y. Chen R. Songyang Z. Human telomeric proteins occupy selective interstitial sites.Cell Res. 2011 ; 21 (21423278) : 1013-102710.1038/cr.2011.39Crossref PubMed Scopus (87) Google Scholar, 21Simonet T. Zaragosi L.-E. Philippe C. Lebrigand K. Schouteden C. Augereau A. Bauwens S. Ye J. Santagostino M. Giulotto E. Magdinier F. Horard B. Barbry P. Waldmann R. Gilson E. The human TTAGGGG repeat factors 1 and 2 bind to a subset of interstitial telomeric sequences and satellite repeats.Cell Res. 2011 ; 21 (21423270) : 1028-103810.1038/cr.2011.40Crossref PubMed Scopus (85) Google Scholar), suggesting functions that are extra-telomeric, or beyond telomeres. Les fonctions extra-télomériques comprennent la façon dont les télomères influencent l'expression des gènes dans les régions subtélomériques (∼10 Mb à partir des télomères (22Robin J.D. Ludlow A.T. Batten K. Magdinier F. Stadler G. Wagner K.R. Shay J.W. Wright W.E. Telomere position effect : regulation of gene expression with progressive telomere shortening over long distances.Genes Dev. 2014 ; 28 (25403178) : 2464-247610.1101/gad.251041.114Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 23Robin J.D. Ludlow A.T. Batten K. Gaillard M.-C. Stadler G. Magdinier F. Wright W.E. Shay J.W. SORBS2 transcription is activated by telomere position effect-over long distance upon telomere shortening in muscle cells from patients with facioscapulohumeral dystrophy.Genome Res. 2015 ; 25 (26359233) : 1781-179010.1101/gr.190660.115Cross PubMed Scopus (5) Google Scholar), telomere lengthal-dependent transcription, and epigtic sites from distant 24Momeres (24) (A.K. Sharma S.D. Sahupa P.D. Havain S.D. Roydhain V.D. Showere dans S.L.D. Telomere et modifications dans la transcription de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la revue de la littérature scientifique. De plus, un grand nombre de travaux suggère un rôle des télomères, en particulier de la longueur des télomères, dans l'auto-renouvellement ou la pluripotence (25Harrington L. Est-ce que le réservoir d'auto-renouvellement provient des extrémités ?.Oncogene. 2004 ; 23 (15378088) : 7283-728910.1038/sj.onc.1207948Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 26Aguado T. Gutiérrez F.J. Aix E. Schneider R.P. Giovinazzo G. Blasco M.A. Flores I. Telomere length defined the cardiomyocyte differentiation potency of mouse induced pluripotent stem cells.Stem Cells. 2017 ; 35 (27612935) : 362-37310.1002/stem.2497Crossref PubMed Scopus (11) Google Scholar, 27Martínez P. Ferrara-Romeo I. Flores J.M. Blasco M.A. Essential role for the TRF2 telomere protein in adult skin homeostasis.Aging Cell. 2014 ; 13 (24725274) : 656-66810.1111/acel.12221Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar, 28Zou Y. Tong H.J. Li M. Tan K.S. Cao T. Telomere length is regulated by FGF-2 in embryonic stem cells and the spanated life affects of its progenies.Beriontology 2017 ; 18 (27757777-86610.1004 PubMed Scopus (18) Google Scholar, 28Zou Y. Tong H.J. Li M.C. Tan Ko Telomere Telomere (6). Ici, nous discutons de la littérature qui relie potentiellement ces deux aspects en développement, en gardant à l'esprit les troubles liés au vieillissement qui impliquent une différenciation prématurée des cellules souches (29Meyer K. Feldman H.M. Lu T. Drake D. Lim E.T. Ling K.-H. Bishop N.A. Pan Y. Seo J. Lin Y.-T. Su S.C. Church G.M. Tsai L.-H. Yankner B.A. REST and neural gene network dysregulation in iPSC models of Alzheimer' s disease.Cell Rep. 2019 ; 26 (30699343) : 1112-1127.e910.1016/j.celrep.2019.01.023Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar). Le rôle des télomères dans la régulation des gènes a été mis en lumière pour la première fois en 1990. Gottschling et al. (30Gottschling D.E. Aparicio O.M. Billington B.L. Zakian V.A. Position effect at S. cerevisiae telomeres : reversible refression of Pol II transcription.Cell. 1990 ; 63 (2225075) : 751-76210.1016/0092-8674 (90) 90141-ZAbstract Full Text PDF PubMed Scopus (1092) Google Scholar) a noté un silençage héréditaire des transgènes insérés à moins de 4 kb des extrémités télomériques dans les cellules de levure et a signalé que cela était dû à l'effet de position des télomères (TPE). Plusieurs années plus tard, le TPE a été observé au niveau du télomère du chromosome 22 dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes humaines (31Baur J.A. Zou Y. Shay J.W. Wright W.E. Telomere position effect in human cells.Science. 2001 ; 292 (11408657) : 2075-207710.1126/science.1062329Crossref PubMed Scopus (344) Google Scholar). Des recherches approfondies ont été menées pour comprendre le silençage lié aux TPE des gènes dans les régions subtélomériques des champignons et d'autres organismes, tels que Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum, Schizosaccharomyces pombe, Drosophila melanogaster, Pneumocystis carinii et Candida glabrata (32Ottaviani A. Gilson E. Magdinier F. Telomeric position effect : from the yeast paradigm to human pathologies ?.Biochimie. 2008 ; 90 (17868970) : 93-10710.1016/j.biochi.2007.07.022Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar). Il a également été observé que les gènes (par exemple ISG15, DSP et C1) positionnés à environ10 Mb plus loin des télomères que ceux trouvés dans le TPE étaient régulés à la baisse par l'association physique des télomères. Cela a été désigné comme TPE sur longue distance (TPE-OLD), ce qui implique que les télomères longs retournent à la chromatine, provoquant une répression génique et un raccourcissement des télomères, dissociant la boucle conduisant à l'activation génique (Fig. 1) (22Robin J.D. Ludlow A.T. Batten K. Magdinier F. Stadler G. Wagner K.R. Shay J.W. Wright W.E. Telomere position effect : regulation of gene expression with progressive télomere shortening over long distances.Genes Dev. 2014 ; 28 (25403178) : 2464-247610.1101/gad.251041.114Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar). Des travaux récents montrent que le gène de la transcriptase inverse de la télomérase hTERT est également régulé par TPE-OLD (33Kim W. Ludlow A.T. Min J. Robin J.D. Stadler G. Mender I. Lai T.-P. Zhang N. Wright W.E. Shay J.W. Regulation of the human telomerase gene TERT by télomere position effect-over long distances (TPE-OLD) : implications for aging and cancer.PLoS Biol. 2016 ; 14 (27977688) : e200001610.1371/journal.pbio.2000016Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar). Le TPE ou TPE-OLD a été impliqué dans des troubles tels que le retard mental idiopathique, le chromosome en anneau 17 et la dystrophie facio-scapulo-humérale (32Ottaviani A. Gilson E. Magdinier F. Telomeric position effect : from the yeast paradigm to human pathologies ?.Biochimie. 2008 ; 90 (17868970) : 93-10710.1016/j.biochi.2007.07.022Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar, 33Kim W. Ludlow A.T. Min J. Robin J.D. Stadler G. Mender I. Lai T.-P. Zhang N. Wright W.E. Shay J.W. Regulation of the human telomerase gene TERT by télomere position effect-over long distances (TPE-OLD) : implications for aging and cancer.PLoS Biol. 2016 ; 14 (27977688) : e200001610.1371/journal.pbio.2000016Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar, 34Kim W. Shay J.W. Long-range télomere regulation of gene expression : télomere looping and télomere position effect over long distances (TPE-OLD) .Differentiation. 2018 ; 99 (29197683) : 1-910.1016/j.diff.2017.11.005Crossref PubMed Scopus (16) Google Scholar). Des résultats récents montrent que la longueur des télomères influence la transcription des gènes jusqu'à environ60 Mb des télomères. Il a été démontré que cela était dû au fait que la liaison de TRF2 à travers le génome (c'est-à-dire les sites extra-télomériques) dépendait de la longueur des télomères - et que l'occupation de TRF2 au niveau des promoteurs affectait l'expression des gènes cibles (24Mukherjee A.K. Sharma S. Sengupta S. Saha D. Kumar P. Hussain T. Srivastava V. Roy S.D. Shay J.W. Chowdhury S. Telomere length-dependent transcription and epigenetic modifications in promoters remote from telomere ends.PLoS Genet. 2018 ; 14 (30439955) : e100778210.1371/journal.pgen.1007782Crossref PubMed Google Scholar). TRF2 est connu pour se lier au motif TTAGGG riche en G présent sous forme de répétitions au niveau des télomères (35Smogorzewska A. van Steensel B. Bianchi A. Oelmann S. Schaefer M.R. Schnapp G. de Lange T. Contrôle de la longueur des télomères humains par TRF1 et TRF2.Mol. Cell Biol. 2000 ; 20 (10669743) : 1659-166810.1128/mcb.20.5.1659-1668.2000Crossref PubMed Scopus (600) Google Scholar). Par conséquent, dans les cellules humaines avec des télomères allongés (c'est-à-dire un nombre accru de répétitions de TTAGGG), la liaison télomérique de TRF2 a été améliorée comme prévu. D'autre part, la liaison extra-télomérique de TRF2 a été réduite par rapport aux cellules avec des télomères plus courts (avec un fond isogénique) (24Mukherjee A.K. Sharma S. Sengupta S. Saha D. Kumar P. Hussain T. Srivastava V. Roy S.D. Shay J.W. Chowdhury S. Telomere length-dependent transcription and epigenetic modifications in promoters remote from telomere ends.PLoS Genet. 2018 ; 14 (30439955) : e100778210.1371/journal.pgen.1007782Crossref PubMed Google Scholar). Les niveaux de TRF2 dans le noyau, cependant, sont restés inchangés dans les cellules avec des télomères longs ou courts, ce qui correspond à un rapport précédent montrant une abondance relativement inchangée de
Los telómeros comprenden complejos especializados de ácido nucleico-proteína que ayudan a proteger los extremos de los cromosomas del daño al ADN. Además, los telómeros se asocian con regiones subteloméricas a través de bucles. Esto da como resultado una expresión alterada de genes subteloméricos. Observaciones recientes revelan además la regulación génica dependiente de la longitud de los telómeros y las modificaciones epigenéticas en sitios repartidos por todo el genoma y distantes de los telómeros. Esta regulación está mediada por el factor 2 de unión a repeticiones teloméricas (TRF2) de la proteína de unión a telómeros. Estos hallazgos sugieren un papel de los telómeros en las funciones extrateloméricas. En particular, los telómeros tienen un amplio impacto en la pluripotencia y la diferenciación. Por ejemplo, los cardiomiocitos se diferencian con mayor eficacia de las células madre pluripotentes inducidas que tienen telómeros largos, y las células diferenciadas obtenidas de células madre embrionarias humanas con telómeros relativamente largos tienen una vida útil más larga. Aquí, primero destacamos los informes sobre estas dos áreas de investigación aparentemente distintas: el papel extratelomérico de los factores de unión a los telómeros y el papel de los telómeros en la pluripotencia/tallo. Sobre la base de lo observado en estos estudios, llamamos la atención sobre las posibles conexiones moleculares entre la biología extratelomérica y la pluripotencia. Finalmente, en el contexto de la influencia no local de los telómeros en la pluripotencia y la talloidad, discutimos las principales oportunidades para el progreso en la comprensión molecular de los trastornos relacionados con el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. Los telómeros comprenden complejos especializados de ácido nucleico-proteína que ayudan a proteger los extremos de los cromosomas del daño al ADN. Además, los telómeros se asocian con regiones subteloméricas a través de bucles. Esto da como resultado una expresión alterada de genes subteloméricos. Observaciones recientes revelan además la regulación génica dependiente de la longitud de los telómeros y las modificaciones epigenéticas en sitios repartidos por todo el genoma y distantes de los telómeros. Esta regulación está mediada por el factor 2 de unión a repeticiones teloméricas (TRF2) de la proteína de unión a telómeros. Estos hallazgos sugieren un papel de los telómeros en las funciones extrateloméricas. En particular, los telómeros tienen un amplio impacto en la pluripotencia y la diferenciación. Por ejemplo, los cardiomiocitos se diferencian con mayor eficacia de las células madre pluripotentes inducidas que tienen telómeros largos, y las células diferenciadas obtenidas de células madre embrionarias humanas con telómeros relativamente largos tienen una vida útil más larga. Aquí, primero destacamos los informes sobre estas dos áreas de investigación aparentemente distintas: el papel extratelomérico de los factores de unión a los telómeros y el papel de los telómeros en la pluripotencia/tallo. Sobre la base de lo observado en estos estudios, llamamos la atención sobre las posibles conexiones moleculares entre la biología extratelomérica y la pluripotencia. Finalmente, en el contexto de la influencia no local de los telómeros en la pluripotencia y la talloidad, discutimos las principales oportunidades para el progreso en la comprensión molecular de los trastornos relacionados con el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. Los extremos de los cromosomas eucariotas tienen complejos nucleótido-proteína especializados llamados telómeros. En las células de mamíferos, están cubiertas por un complejo de seis proteínas, TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 y TPP1, conocidas como shelterina (1Palm W. de Lange T. How shelterin protect mammalian telomeres.Annu. Rev. Genet. 2008; 42 (18680434): 301-33410.1146/annurev.genet.41.110306.130350Crossref PubMed Scopus (1236) Google Scholar, 2Xin H. Liu D. Songyang Z. The telosome/shelterin complex and its functions.Genome Biol. 2008; 9 (18828880): 23210.1186/gb-2008-9-9-232Crossref PubMed Google Scholar, 3Červenák F. Juríková K. Sepšiová R. Neboháčová M. Nosek J. Tomáška L. Double-stranded telomer DNA binding proteins: diversity matters.Cell Cycle. 2017; 16 (28749196): 1568-157710.1080/15384101.2017.1356511Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar). Las proteínas shelterina tienen funciones distintas. TRF1 y TRF2 se unen al ADN telomérico bicatenario, mientras que POT1 se une al ADN telomérico monocatenario. RAP1 se asocia con TRF2, mientras que TPP1 y TIN2 se asocian principalmente con POT1 (4Schmutz I. De Lange T. Shelterin.Curr. Biol. 2016; 26 (27218840): R397-R39910.1016/j.cub.2016.01.056Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar) (Tabla 1). Juntas, las proteínas shelterina forman subcomplejos que varían en la unión de ssDNA y dsDNA. Estos dan como resultado dos funciones amplias: en primer lugar, la protección de los telómeros para evadir la reparación del daño del ADN en los extremos de los cromosomas (que, cuando se ve afectada, da como resultado fusiones de los extremos de los cromosomas e inestabilidad genómica) (5Timashev L.A. Babcock H. Zhuang X. de Lange T. The DDR at telomeres lack intact shelterin does not require substantial chromatin decompaction.Genes Dev. 2017; 31 (28381412): 578-58910.1101/gad.294108.116Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar, 6de Lange T. Shelterin-mediated telomere protection.Annu. Rev. Genet. 2018; 52 (30208292): 223-24710.1146/annurev-genet-032918-021921Crossref PubMed Scopus (161) Google Scholar)) y, en segundo lugar, la regulación del reclutamiento de la telomerasa (la transcriptasa inversa catalítica que sintetiza los telómeros) a los extremos de los telómeros para mantener la longitud de los telómeros (7Lim C.J. Zaug A.J. Kim H.J. Cech T.R. La reconstitución de los complejos de shelterina humana revela una estequiometría inesperada y vías duales para mejorar la procesividad de la telomerasa.Nat. Commun. 2017; 8 (29057866): 107510.1038/s41467-017-01313-wCrossref PubMed Scopus (29) Google Scholar, 8Pike A.M. Strong M.A. Ouyang J.P.T. Greider C.W. 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Biol. 2016; 26 (27218840): R397-R39910.1016/j.cub.2016.01.056Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar, 107Tejera A.M. Stagno d 'Alcontres M. Thanasoula M. Marion R.M. Martinez P. Liao C. Flores J.M. Tarsounas M. Blasco M.A. TPP1 is required for TERT recruitment, telomere elongation during nuclear reprogramming, and normal skin development in mice.Dev. Cell. 2010; 18 (20493811): 775-78910.1016/j.devcel.2010.03.011Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (100) Google Scholar, 108Sexton A.N. Regalado S.G. Lai C.S. Cost G.J. O'Neil C.M. Urnov F.D. Gregory P.D. Jaenisch R. Collins K. Hockemeyer D. Genetic and molecular identification of three human TPP1 functions in telomerase action: recruitment, activation, and homeostasis set point regulation.Genes Dev. 2014; 28 (25128433): 1885-189910.1101/gad.246819.114Crossref PubMed Scopus (74) Google Scholar Open table in a new tab Relatively recent work shows association of shelterin proteins outside telomeres across the genome (19Martinez P. Thanasoula M. Carlos A.R. Gómez-López G. Tejera A.M. Schoeftner S. Dominguez O. Pisano D.G. Tarsounas M. Blasco M.A. Mammalian Rap1 controls telomere function and gene expression through binding to telomeric and extratomeric sites.Nat. Cell Biol. 2010; 12 (20622869): 768-78010.1038/ncb2081Crossref PubMed Scopus (162) Google Scholar, 20Yang D. Xiong Y. Kim H. He Q. Li Y. Chen R. Songyang Z. Las proteínas teloméricas humanas ocupan sitios intersticiales selectivos. Cell Res. 2011; 21 (21423278): 1013-102710.1038/cr.2011.39Crossref PubMed Scopus (87) Google Scholar, 21Simonet T. Zaragosi L.-E. 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La longitud de los telómeros define la potencia de diferenciación de cardiomiocitos de las células madre pluripotentes inducidas por el ratón. Células madre. 2017; 35 (27612935): 362-37310.1002/stem.2497Crossref PubMed Scopus (11) Google Scholar, 27Martínez P. Ferrara-Romeo I. Flores J.M. Blasco M.A. Papel esencial para la proteína del telómero TRF2 en la homeostasis de la piel adulta. Célula de envejecimiento. 2014; 13 (24725274): 656-66810.1111/acel.12221Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar, 28Zou Y. Tong. H.J. Li M. Tan K.S. Cao T. Telomere longitud está regulada por FGF-2 en células madre embrionarias humanas y afecta la vida de sus progenies diferenciadas .Bioont. 2017; (187577): 694-810710/105-0662Crossed Scopus (1). Aquí, discutimos la literatura que potencialmente une estos dos aspectos en desarrollo, teniendo en cuenta los trastornos relacionados con el envejecimiento que involucran la diferenciación prematura de las células madre (29Meyer K. Feldman H.M. Lu T. Drake D. Lim E.T. Ling K.-H. Bishop N.A. Pan Y. Seo J. Lin Y.-T. Su S.C. Church G.M. Tsai L.-H. Yankner B.A. REST y la desregulación de la red génica neural en modelos iPSC de la enfermedad de Alzheimer. Rep. Celular 2019; 26 (30699343): 1112-1127.e910.1016/j.celrep.2019.01.023Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar). El papel de los telómeros en la regulación génica salió a la luz por primera vez en 1990. Gottschling et al. (30Gottschling D.E. Aparicio O.M. Billington B.L. Zakian V.A. Position effect at S. cerevisiae telomeres: reversible repression of Pol II transcription.Cell. 1990; 63 (2225075): 751-76210.1016/0092-8674 (90) 90141-ZAbstractFull Text PDF PubMed Scopus (1092) Google Scholar) notó el silenciamiento hereditario de transgenes insertados a 4 kb de los extremos teloméricos en células de levadura e informó que esto se debía al efecto de posición de los telómeros (TPE). Varios años después, se observó TPE en el telómero del cromosoma 22 en líneas celulares linfoblastoides humanas (31Baur J.A. Zou Y. Shay J.W. Wright W.E. Telomere position effect in human cells.Science. 2001; 292 (11408657): 2075-207710.1126/science.1062329Crossref PubMed Scopus (344) Google Scholar). Se realizaron investigaciones exhaustivas para comprender el silenciamiento relacionado con TPE de genes en regiones subteloméricas de hongos y otros organismos, como Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum, Schizosaccharomyces pombe, Drosophila melanogaster, Pneumocystis carinii y Candida glabrata (32Ottaviani A. Gilson E. Magdinier F. Efecto de posición telomérica: ¿del paradigma de la levadura a las patologías humanas?.Biochimie. 2008; 90 (17868970): 93-10710.1016/j.biochi.2007.07.022Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar). También se observó que los genes (por ejemplo, ISG15, DSP y C1S) posicionados ~10 Mb más lejos de los telómeros que los encontrados en TPE estaban regulados negativamente a través de la asociación física de los telómeros. Esto se denominó TPE-over long distance (TPE-OLD), que implica que los telómeros largos vuelvan a la cromatina, causando la represión génica y el acortamiento de los telómeros, disociando el bucle que conduce a la activación génica (Fig. 1) (22Robin J.D. Ludlow A.T. Batten K. Magdinier F. Stadler G. Wagner K.R. Shay J.W. Wright W.E. Telomere position effect: regulation of gene expression with progressive telomere shorttening over long distance.Genes Dev. 2014; 28 (25403178): 2464-247610.1101/gad.251041.114Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar). Trabajos recientes muestran que el gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa hTERT también está regulado por TPE-OLD (33Kim W. Ludlow A.T. Min J. Robin J.D. Stadler G. Mender I. Lai T.-P. Zhang N. Wright W.E. Shay J.W. Regulation of the human telomerase gene TERT by telomere position effect-over long distance (TPE-OLD): implications for aging and cancer.PLoS Biol. 2016; 14 (27977688): e200001610.1371/journal.pbio.2000016Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar). El TPE o TPE-OLD se ha implicado en trastornos como el retraso mental idiopático, el cromosoma 17 del anillo y la distrofia facio-escapulo-humeral (32Ottaviani A. Gilson E. Magdinier F. Efecto de posición telomérica: ¿del paradigma de la levadura a las patologías humanas?.Biochimie. 2008; 90 (17868970): 93-10710.1016/j.biochi.2007.07.022Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar, 33Kim W. Ludlow A.T. Min J. Robin J.D. Stadler G. Mender I. Lai T.-P. Zhang N. Wright W.E. Shay J.W. Regulation of the human telomerase gene TERT by telomere position effect-over long distance (TPE-OLD): implications for aging and cancer.PLoS Biol. 2016; 14 (27977688): e200001610.1371/journal.pbio.2000016Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar, 34Kim W. Shay J.W. Long-range telomere regulation of gene expression: telomere looping and telomere position effect over long distance (TPE-OLD). Diferenciación. 2018; 99 (29197683): 1-910.1016/j.diff.2017.11.005Cross PubMed Scopus (16) Google Scholar). Hallazgos recientes muestran que la longitud de los telómeros influye en la transcripción de genes hasta ~60 Mb de distancia de los telómeros. Se demostró que esto se debía a que la unión de TRF2 a través del genoma (es decir, sitios extrateloméricos) dependía de la longitud de los telómeros, y la ocupación de TRF2 en los promotores afectó la expresión de los genes diana (24Mukherjee A.K. Sharma S. Sengupta S. Saha D. Kumar P. Hussain T. Srivastava V. Roy S.D. Shay J.W. Chowdhury S. Transcripción dependiente de la longitud de los telómeros y modificaciones epigenéticas en promotores remotos de los extremos de los telómeros.PLoS Genet. 2018; 14 (30439955): e100778210.1371/journal.pgen.1007782Crossref PubMed Google Scholar). Se sabe que TRF2 se une al motivo TTAGGG rico en G presente como repeticiones en los telómeros (35Smogorzewska A. van Steensel B. Bianchi A. Oelmann S. Schaefer M.R. Schnapp G. de Lange T. Control of human telomere length by TRF1 and TRF2.Mol. Cell Biol. 2000; 20 (10669743): 1659-166810.1128/mcb.20.5.1659-1668.2000Crossref PubMed Scopus (600) Google Scholar). Por lo tanto, en células humanas con telómeros alargados (es decir, mayor número de repeticiones de TTAGGG), la unión de TRF2 telomérico se mejoró como se esperaba. Por otro lado, la unión de TRF2 extratelomérico se redujo en relación con las células con telómeros más cortos (con fondo isogénico) (24Mukherjee A.K. Sharma S. Sengupta S. Saha D. Kumar P. Hussain T. Srivastava V. Roy S.D. Shay J.W. Chowdhury S. Transcripción dependiente de la longitud de los telómeros y modificaciones epigenéticas en promotores remotos de los extremos de los telómeros.PLoS Genet. 2018; 14 (30439955): e100778210.1371/journal.pgen.1007782Crossref PubMed Google Scholar). Sin embargo, los niveles de TRF2 en el núcleo se mantuvieron inalterados en células con telómeros largos o cortos, lo que concuerda con un informe anterior que muestra una abundancia relativamente inalterada de
Telomeres comprise specialized nucleic acid–protein complexes that help protect chromosome ends from DNA damage. Moreover, telomeres associate with subtelomeric regions through looping. This results in altered expression of subtelomeric genes. Recent observations further reveal telomere length–dependent gene regulation and epigenetic modifications at sites spread across the genome and distant from telomeres. This regulation is mediated through the telomere-binding protein telomeric repeat–binding factor 2 (TRF2). These observations suggest a role of telomeres in extra-telomeric functions. Most notably, telomeres have a broad impact on pluripotency and differentiation. For example, cardiomyocytes differentiate with higher efficacy from induced pluripotent stem cells having long telomeres, and differentiated cells obtained from human embryonic stem cells with relatively long telomeres have a longer lifespan. Here, we first highlight reports on these two seemingly distinct research areas: the extra-telomeric role of telomere-binding factors and the role of telomeres in pluripotency/stemness. On the basis of the observations reported in these studies, we draw attention to potential molecular connections between extra-telomeric biology and pluripotency. Finally, in the context of the nonlocal influence of telomeres on pluripotency and stemness, we discuss major opportunities for progress in molecular understanding of aging-related disorders and neurodegenerative diseases. Telomeres comprise specialized nucleic acid–protein complexes that help protect chromosome ends from DNA damage. Moreover, telomeres associate with subtelomeric regions through looping. This results in altered expression of subtelomeric genes. Recent observations further reveal telomere length–dependent gene regulation and epigenetic modifications at sites spread across the genome and distant from telomeres. This regulation is mediated through the telomere-binding protein telomeric repeat–binding factor 2 (TRF2). These observations suggest a role of telomeres in extra-telomeric functions. Most notably, telomeres have a broad impact on pluripotency and differentiation. For example, cardiomyocytes differentiate with higher efficacy from induced pluripotent stem cells having long telomeres, and differentiated cells obtained from human embryonic stem cells with relatively long telomeres have a longer lifespan. Here, we first highlight reports on these two seemingly distinct research areas: the extra-telomeric role of telomere-binding factors and the role of telomeres in pluripotency/stemness. On the basis of the observations reported in these studies, we draw attention to potential molecular connections between extra-telomeric biology and pluripotency. Finally, in the context of the nonlocal influence of telomeres on pluripotency and stemness, we discuss major opportunities for progress in molecular understanding of aging-related disorders and neurodegenerative diseases. The ends of eukaryotic chromosomes have specialized nucleotide-protein complexes called telomeres. In mammalian cells, they are capped by a complex of six proteins, TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2, and TPP1, known as shelterin (1Palm W. de Lange T. How shelterin protects mammalian telomeres.Annu. Rev. Genet. 2008; 42 (18680434): 301-33410.1146/annurev.genet.41.110306.130350Crossref PubMed Scopus (1236) Google Scholar, 2Xin H. Liu D. Songyang Z. The telosome/shelterin complex and its functions.Genome Biol. 2008; 9 (18828880): 23210.1186/gb-2008-9-9-232Crossref PubMed Google Scholar, 3Červenák F. Juríková K. Sepšiová R. Neboháčová M. Nosek J. Tomáška L. 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The DDR at telomeres lacking intact shelterin does not require substantial chromatin decompaction.Genes Dev. 2017; 31 (28381412): 578-58910.1101/gad.294108.116Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar, 6de Lange T. Shelterin-mediated telomere protection.Annu. Rev. Genet. 2018; 52 (30208292): 223-24710.1146/annurev-genet-032918-021921Crossref PubMed Scopus (161) Google Scholar)) and, second, regulation of the recruitment of telomerase (the catalytic reverse transcriptase that synthesizes telomeres) to telomere ends to maintain the length of telomeres (7Lim C.J. Zaug A.J. Kim H.J. Cech T.R. Reconstitution of human shelterin complexes reveals unexpected stoichiometry and dual pathways to enhance telomerase processivity.Nat. Commun. 2017; 8 (29057866): 107510.1038/s41467-017-01313-wCrossref PubMed Scopus (29) Google Scholar, 8Pike A.M. Strong M.A. Ouyang J.P.T. Greider C.W. TIN2 functions with TPP1/POT1 to stimulate telomerase processivity.Mol. 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Biol. 2016; 26 (27218840): R397-R39910.1016/j.cub.2016.01.056Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar, 55Ohishi T. Hirota T. Tsuruo T. Seimiya H. TRF1 mediates mitotic abnormalities induced by Aurora-A overexpression.Cancer Res. 2010; 70 (20160025): 2041-205210.1158/0008-5472.CAN-09-2008Crossref PubMed Scopus (24) Google Scholar56Ohishi T. Muramatsu Y. Yoshida H. Seimiya H. TRF1 ensures the centromeric function of Aurora-B and proper chromosome segregation.Mol. Cell Biol. 2014; 34 (24752893): 2464-247810.1128/MCB.00161-14Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar57Long J. Huang C. Chen Y. Zhang Y. Shi S. Wu L. Liu Y. Liu C. Wu J. Lei M. Telomeric TERB1-TRF1 interaction is crucial for male meiosis.Nat. Struct. Mol. Biol. 2017; 24 (29083416): 1073-108010.1038/nsmb.3496Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar, 86Marión R.M. López de Silanes I. Mosteiro L. Gamache B. Abad M. Guerra C. Megías D. Serrano M. 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Biol. 2016; 26 (27218840): R397-R39910.1016/j.cub.2016.01.056Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar, 107Tejera A.M. Stagno d'Alcontres M. Thanasoula M. Marion R.M. Martinez P. Liao C. Flores J.M. Tarsounas M. Blasco M.A. TPP1 is required for TERT recruitment, telomere elongation during nuclear reprogramming, and normal skin development in mice.Dev. Cell. 2010; 18 (20493811): 775-78910.1016/j.devcel.2010.03.011Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (100) Google Scholar, 108Sexton A.N. Regalado S.G. Lai C.S. Cost G.J. O'Neil C.M. Urnov F.D. Gregory P.D. Jaenisch R. Collins K. Hockemeyer D. Genetic and molecular identification of three human TPP1 functions in telomerase action: recruitment, activation, and homeostasis set point regulation.Genes Dev. 2014; 28 (25128433): 1885-189910.1101/gad.246819.114Crossref PubMed Scopus (74) Google Scholar Open table in a new tab Relatively recent work shows association of shelterin proteins outside telomeres across the genome (19Martinez P. Thanasoula M. Carlos A.R. Gómez-López G. Tejera A.M. Schoeftner S. Dominguez O. Pisano D.G. Tarsounas M. Blasco M.A. Mammalian Rap1 controls telomere function and gene expression through binding to telomeric and extratelomeric sites.Nat. Cell Biol. 2010; 12 (20622869): 768-78010.1038/ncb2081Crossref PubMed Scopus (162) Google Scholar, 20Yang D. Xiong Y. Kim H. He Q. Li Y. Chen R. Songyang Z. Human telomeric proteins occupy selective interstitial sites.Cell Res. 2011; 21 (21423278): 1013-102710.1038/cr.2011.39Crossref PubMed Scopus (87) Google Scholar, 21Simonet T. Zaragosi L.-E. Philippe C. Lebrigand K. Schouteden C. Augereau A. Bauwens S. Ye J. Santagostino M. Giulotto E. Magdinier F. Horard B. Barbry P. Waldmann R. Gilson E. The human TTAGGG repeat factors 1 and 2 bind to a subset of interstitial telomeric sequences and satellite repeats.Cell Res. 2011; 21 (21423270): 1028-103810.1038/cr.2011.40Crossref PubMed Scopus (85) Google Scholar), suggesting functions that are extra-telomeric, or beyond telomeres. Extra-telomeric functions include how telomeres influence gene expression in the subtelomeric regions (∼10 Mb from telomeres (22Robin J.D. Ludlow A.T. Batten K. Magdinier F. Stadler G. Wagner K.R. Shay J.W. Wright W.E. Telomere position effect: regulation of gene expression with progressive telomere shortening over long distances.Genes Dev. 2014; 28 (25403178): 2464-247610.1101/gad.251041.114Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar, 23Robin J.D. Ludlow A.T. Batten K. Gaillard M.-C. Stadler G. Magdinier F. Wright W.E. Shay J.W. SORBS2 transcription is activated by telomere position effect-over long distance upon telomere shortening in muscle cells from patients with facioscapulohumeral dystrophy.Genome Res. 2015; 25 (26359233): 1781-179010.1101/gr.190660.115Crossref PubMed Scopus (5) Google Scholar)), telomere length–dependent transcriptional activity, and epigenetic modifications at sites distant from telomeres (24Mukherjee A.K. Sharma S. Sengupta S. Saha D. Kumar P. Hussain T. Srivastava V. Roy S.D. Shay J.W. Chowdhury S. Telomere length-dependent transcription and epigenetic modifications in promoters remote from telomere ends.PLoS Genet. 2018; 14 (30439955): e100778210.1371/journal.pgen.1007782Crossref PubMed Google Scholar). In addition, a large body of work suggests a role of telomeres, particularly telomere length, in self-renewal or pluripotency (25Harrington L. Does the reservoir for self-renewal stem from the ends?.Oncogene. 2004; 23 (15378088): 7283-728910.1038/sj.onc.1207948Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar, 26Aguado T. Gutiérrez F.J. Aix E. Schneider R.P. Giovinazzo G. Blasco M.A. Flores I. Telomere length defines the cardiomyocyte differentiation potency of mouse induced pluripotent stem cells.Stem Cells. 2017; 35 (27612935): 362-37310.1002/stem.2497Crossref PubMed Scopus (11) Google Scholar, 27Martínez P. Ferrara-Romeo I. Flores J.M. Blasco M.A. Essential role for the TRF2 telomere protein in adult skin homeostasis.Aging Cell. 2014; 13 (24725274): 656-66810.1111/acel.12221Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar, 28Zou Y. Tong H.J. Li M. Tan K.S. Cao T. Telomere length is regulated by FGF-2 in human embryonic stem cells and affects the life span of its differentiated progenies.Biogerontology. 2017; 18 (27757766): 69-8410.1007/s10522-016-9662-8Crossref PubMed Scopus (6) Google Scholar) (Table 1). Herein, we discuss literature that potentially bridges these two developing aspects, keeping in mind aging-related disorders that involve premature differentiation of stem cells (29Meyer K. Feldman H.M. Lu T. Drake D. Lim E.T. Ling K.-H. Bishop N.A. Pan Y. Seo J. Lin Y.-T. Su S.C. Church G.M. Tsai L.-H. Yankner B.A. REST and neural gene network dysregulation in iPSC models of Alzheimer's disease.Cell Rep. 2019; 26 (30699343): 1112-1127.e910.1016/j.celrep.2019.01.023Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar). The role of telomeres in gene regulation first came to light in 1990. Gottschling et al. (30Gottschling D.E. Aparicio O.M. Billington B.L. Zakian V.A. Position effect at S. cerevisiae telomeres: reversible repression of Pol II transcription.Cell. 1990; 63 (2225075): 751-76210.1016/0092-8674(90)90141-ZAbstract Full Text PDF PubMed Scopus (1092) Google Scholar) noted heritable silencing of transgenes inserted within 4 kb from telomeric ends in yeast cells and reported this to be due to telomere position effect (TPE). Several years later, TPE was observed at chromosome 22 telomere in human lymphoblastoid cell lines (31Baur J.A. Zou Y. Shay J.W. Wright W.E. Telomere position effect in human cells.Science. 2001; 292 (11408657): 2075-207710.1126/science.1062329Crossref PubMed Scopus (344) Google Scholar). Extensive research followed to understand the TPE-related silencing of genes in subtelomeric regions of fungi and other organisms, such as Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum, Schizosaccharomyces pombe, Drosophila melanogaster, Pneumocystis carinii, and Candida glabrata (32Ottaviani A. Gilson E. Magdinier F. Telomeric position effect: from the yeast paradigm to human pathologies?.Biochimie. 2008; 90 (17868970): 93-10710.1016/j.biochi.2007.07.022Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar). It was also observed that genes (e.g. ISG15, DSP, and C1S) positioned ∼10 Mb further from telomeres than found in TPE were down-regulated through physical association of telomeres. This was denoted as TPE-over long distance (TPE-OLD), which involves the long telomeres looping back to the chromatin, causing gene repression and shortening of telomeres, dissociating the loop leading to gene activation (Fig. 1) (22Robin J.D. Ludlow A.T. Batten K. Magdinier F. Stadler G. Wagner K.R. Shay J.W. Wright W.E. Telomere position effect: regulation of gene expression with progressive telomere shortening over long distances.Genes Dev. 2014; 28 (25403178): 2464-247610.1101/gad.251041.114Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar). Recent work shows telomerase reverse transcriptase gene hTERT is also regulated by TPE-OLD (33Kim W. Ludlow A.T. Min J. Robin J.D. Stadler G. Mender I. Lai T.-P. Zhang N. Wright W.E. Shay J.W. Regulation of the human telomerase gene TERT by telomere position effect—over long distances (TPE-OLD): implications for aging and cancer.PLoS Biol. 2016; 14 (27977688): e200001610.1371/journal.pbio.2000016Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar). TPE or TPE-OLD has been implicated in disorders such as idiopathic mental retardation, ring chromosome 17, and facio-scapulo-humeral dystrophy (32Ottaviani A. Gilson E. Magdinier F. Telomeric position effect: from the yeast paradigm to human pathologies?.Biochimie. 2008; 90 (17868970): 93-10710.1016/j.biochi.2007.07.022Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar, 33Kim W. Ludlow A.T. Min J. Robin J.D. Stadler G. Mender I. Lai T.-P. Zhang N. Wright W.E. Shay J.W. Regulation of the human telomerase gene TERT by telomere position effect—over long distances (TPE-OLD): implications for aging and cancer.PLoS Biol. 2016; 14 (27977688): e200001610.1371/journal.pbio.2000016Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar, 34Kim W. Shay J.W. Long-range telomere regulation of gene expression: telomere looping and telomere position effect over long distances (TPE-OLD).Differentiation. 2018; 99 (29197683): 1-910.1016/j.diff.2017.11.005Crossref PubMed Scopus (16) Google Scholar). Recent findings show that telomere length influences transcription of genes as far as ∼60 Mb away from telomeres. It was demonstrated that this was because TRF2 binding across the genome (i.e. extra-telomeric sites) depended on telomere length—and TRF2 occupancy at promoters affected expression of target genes (24Mukherjee A.K. Sharma S. Sengupta S. Saha D. Kumar P. Hussain T. Srivastava V. Roy S.D. Shay J.W. Chowdhury S. Telomere length-dependent transcription and epigenetic modifications in promoters remote from telomere ends.PLoS Genet. 2018; 14 (30439955): e100778210.1371/journal.pgen.1007782Crossref PubMed Google Scholar). TRF2 is known to bind to the G-rich TTAGGG motif present as repeats at the telomeres (35Smogorzewska A. van Steensel B. Bianchi A. Oelmann S. Schaefer M.R. Schnapp G. de Lange T. Control of human telomere length by TRF1 and TRF2.Mol. Cell Biol. 2000; 20 (10669743): 1659-166810.1128/mcb.20.5.1659-1668.2000Crossref PubMed Scopus (600) Google Scholar). Therefore, in human cells with elongated telomeres (i.e. increased number of TTAGGG repeats), telomeric TRF2 binding was enhanced as expected. On the other hand, extra-telomeric TRF2 binding was reduced relative to cells with shorter telomeres (with isogenic background) (24Mukherjee A.K. Sharma S. Sengupta S. Saha D. Kumar P. Hussain T. Srivastava V. Roy S.D. Shay J.W. Chowdhury S. Telomere length-dependent transcription and epigenetic modifications in promoters remote from telomere ends.PLoS Genet. 2018; 14 (30439955): e100778210.1371/journal.pgen.1007782Crossref PubMed Google Scholar). TRF2 levels in the nucleus, however, remained unaltered in cells with long or short telomeres, consistent with a previous report showing relatively unchanged abundance of
تتكون التيلوميرات من مركبات بروتينات الحمض النووي المتخصصة التي تساعد على حماية نهايات الكروموسومات من تلف الحمض النووي. علاوة على ذلك، ترتبط التيلوميرات بالمناطق تحت التيلوميرية من خلال الحلقات. وهذا يؤدي إلى تغيير التعبير عن الجينات دون التيلومرية. تكشف الملاحظات الحديثة كذلك عن تنظيم الجينات التي تعتمد على طول التيلومير والتعديلات اللاجينية في المواقع المنتشرة عبر الجينوم والبعيدة عن التيلوميرات. يتم التوسط في هذا التنظيم من خلال عامل ربط البروتين التيلوميري التيلوميري 2 (TRF2). تشير هذه الملاحظات إلى دور التيلوميرات في الوظائف خارج التيلومير. والأهم من ذلك، أن التيلوميرات لها تأثير واسع على تعدد القدرات والتمايز. على سبيل المثال، تتمايز الخلايا العضلية القلبية بفعالية أعلى من الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات ذات التيلوميرات الطويلة، والخلايا المتمايزة التي تم الحصول عليها من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية ذات التيلوميرات الطويلة نسبيًا لها عمر أطول. هنا، نسلط الضوء أولاً على تقارير حول هذين المجالين البحثيين المتميزين على ما يبدو: الدور خارج التيلومير لعوامل ربط التيلومير ودور التيلوميرات في تعدد القدرات/الجذعية. على أساس الملاحظات الواردة في هذه الدراسات، نلفت الانتباه إلى الروابط الجزيئية المحتملة بين البيولوجيا خارج التيلومير وتعدد القدرات. أخيرًا، في سياق التأثير غير المحلي للتيلوميرات على تعدد القدرات والجذعية، نناقش الفرص الرئيسية للتقدم في الفهم الجزيئي للاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة والأمراض التنكسية العصبية. تتكون التيلوميرات من مركبات بروتينات الحمض النووي المتخصصة التي تساعد على حماية نهايات الكروموسومات من تلف الحمض النووي. علاوة على ذلك، ترتبط التيلوميرات بالمناطق تحت التيلوميرية من خلال الحلقات. وهذا يؤدي إلى تغيير التعبير عن الجينات دون التيلومرية. تكشف الملاحظات الحديثة كذلك عن تنظيم الجينات التي تعتمد على طول التيلومير والتعديلات اللاجينية في المواقع المنتشرة عبر الجينوم والبعيدة عن التيلوميرات. يتم التوسط في هذا التنظيم من خلال عامل ربط البروتين التيلوميري التيلوميري 2 (TRF2). تشير هذه الملاحظات إلى دور التيلوميرات في الوظائف خارج التيلومير. والأهم من ذلك، أن التيلوميرات لها تأثير واسع على تعدد القدرات والتمايز. على سبيل المثال، تتمايز الخلايا العضلية القلبية بفعالية أعلى من الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات ذات التيلوميرات الطويلة، والخلايا المتمايزة التي تم الحصول عليها من الخلايا الجذعية الجنينية البشرية ذات التيلوميرات الطويلة نسبيًا لها عمر أطول. هنا، نسلط الضوء أولاً على تقارير حول هذين المجالين البحثيين المتميزين على ما يبدو: الدور خارج التيلومير لعوامل ربط التيلومير ودور التيلوميرات في تعدد القدرات/الجذعية. على أساس الملاحظات الواردة في هذه الدراسات، نلفت الانتباه إلى الروابط الجزيئية المحتملة بين البيولوجيا خارج التيلومير وتعدد القدرات. أخيرًا، في سياق التأثير غير المحلي للتيلوميرات على تعدد القدرات والجذعية، نناقش الفرص الرئيسية للتقدم في الفهم الجزيئي للاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة والأمراض التنكسية العصبية. تحتوي نهايات الكروموسومات حقيقية النواة على مركبات بروتين نوكليوتيدية متخصصة تسمى التيلوميرات. في خلايا الثدييات، يتم توجتها بمركب من ستة بروتينات، TRF1 و TRF2 و POT1 و RAP1 و TIN2 و TPP1، والمعروفة باسم شلترين (1 Palm W. de Lange T. كيف يحمي شلترين تيلوميرات الثدييات. Rev. Genet. 2008; 42 (18680434): 301-33410.1146/annurev.genet.41.110306.130350Crossref PubMed Scopus (1236) Google Scholar, 2Xin H. Liu D. Songyang Z. The telosome/shelterin complex and its functions.Genome Biol. 2008; 9 (18828880): 23210.1186/gb-2008-9-9-232Crossref PubMed Google Scholar, 3.Cervenák F. Juríková K. Sepšiová R. Neboháčová M. Nosek J. Tomáška L. Double - stranded telomeric DNA binding protein: diversity matters.Cell Cycle. 2017 ؛ 16 (28749196): 1568-157710.1080/15384101.2017.1356511 Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar). بروتينات المأوى لها أدوار متميزة. يرتبط TRF1 و TRF2 بالحمض النووي التيلوميري مزدوج الجديلة، في حين يرتبط POT1 بالحمض النووي التيلوميري أحادي الجديلة. يرتبط RAP1 بـ TRF2، في حين يرتبط TPP1 و TIN2 بشكل أساسي بـ POT1 (4Schmutz I. De Lange T. Shelterin.Curr. Biol. 2016 ؛ 26 (27218840): R397-R39910.1016/j.cub.2016.01.056 ملخص النص الكامل النص الكامل PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar) (الجدول 1). تشكل بروتينات الشلتر معًا معقدات فرعية تختلف في ارتباط ssDNA و dsDNA. تؤدي هذه إلى وظيفتين عريضتين: أولاً، حماية التيلوميرات للتهرب من إصلاح تلف الحمض النووي في نهايات الكروموسوم (والتي، عند تأثرها، تؤدي إلى اندماج نهاية الكروموسوم وعدم الاستقرار الجيني (5Timashev L.A. Babcock H. Zhuang X. de Lange T. لا يتطلب نزع السلاح والتسريح وإعادة الإدماج في التيلوميرات التي تفتقر إلى شلوتين سليم. تطوير الجينات. 2017 ؛ 31 (28381412): 578-58910.1101/gad.294108.116Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar، 6de Lange T. Shelterin mediated telomere protection.Anu. Rev. Genet. 2018; 52 (30208292): 223-24710.1146/annurev-genet-032918-021921Crossref PubMed Scopus (161) Google Scholar))، وثانياً، تنظيم توظيف التيلوميراز (إنزيم النسخ العكسي الحفاز الذي يجمع التيلوميرات) إلى نهايات التيلومير للحفاظ على طول التيلوميرات (7Lim C.J. Zaug A.J. Kim H.J. Cech T.R. تكشف إعادة تشكيل مجمعات الشلارين البشرية عن قياس متكافئ غير متوقع ومسارات مزدوجة لتعزيز معالجة التيلوميريز. Commun. 2017; 8 (29057866): 107510.1038/s41467-017-01313-wCrossref PubMed Scopus (29) Google Scholar, 8Pike A.M. Strong M.A. Ouyang J.P.T. Greider C.W. TIN2 يعمل مع TPP1/POT1 لتحفيز عملية التيلوميراز .Mol. خلية بيول. 2019 ؛ 39 (31383750): e00518-e0059310.1128/mcb.00593-18Crossref Scopus (5) باحث جوجل، 9Nandakumar J. Cech TR العثور على النهاية: توظيف التيلوميراز في التيلوميرات. نات. القس مول. خلية بيول. 2013 ؛ 14 (23299958): 69-8210.1038/nrm3505Crossref PubMed Scopus (243) Google Scholar). مشاركة التيلوميرات في التوازن الخلوي، والشيخوخة، ومخاطر المرض (10Martínez P. Blasco M.A. التكاثر من خلال التيلوميرات: وسيلة لتحقيق غاية. اتجاهات الكيمياء الحيوية. العلوم. 2015 ؛ 40 (26188776): 504-51510.1016/j.tibs.2015.06.003 ملخص النص الكامل PDF PubMed الباحث العلمي من Google، 11Blackburn EH Epel E.S. 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SORBS2 transcription is activated by telomererereure position effect - over long distance on telomereening muscle cells in patients with facomarepholorphorphorphoral. Resen 2015; 25353109-1509-1951). بالإضافة إلى ذلك، تشير مجموعة كبيرة من الأعمال إلى دور التيلوميرات، وخاصة طول التيلومير، في التجديد الذاتي أو تعدد القدرات (25Harrington L. هل ينبع خزان التجديد الذاتي من الأطراف ؟.Oncogene. 2004 ؛ 23 (15378088): 7283-728910.1038/sj.onc.1207948Crossref PubMed Scopus (0) Google Scholar، 26Aguado T. Gutiérrez F.J. Aix E. Schneider R.P. Giovinazzo G. Blasco M.A. يحدد طول التيلومير قوة تمايز الخلايا العضلية القلبية للخلايا الجذعية المحفزة بالفأر .Stem Cells. 2017 ؛ 35 (27612935): 362-37310.1002/stem.2497Crossref PubMed Scopus (11) Google Scholar، 27Martínez P. Ferara - Romo I. Flores J. M. M. Blasco M.A. الدور الأساسي لبروتين التيلومير TRF2 في ترسيخ الخلايا الخلوية للبشرة البالغة. 2014 ؛ 13 (24277): 656-6111211Coped Scopus (18) Google Scholar، 28Martínez P. Ferara - Romo I. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. G. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. M. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. من خلال الخلايا البشرية (2017. T. T. T. T. T. T. من خلال الخلايا الجذعية: 2017 (2017 (177. T. T. T. T. T. B. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. T. هنا، نناقش الأدبيات التي يحتمل أن تجسر هذين الجانبين المتطورين، مع الأخذ في الاعتبار الاضطرابات المتعلقة بالشيخوخة التي تنطوي على التمايز المبكر للخلايا الجذعية (29Meyer K. Feldman H.M. Lu T. Drake D. Lim ET Ling K.-H. Bishop N.A. Pan Y. Lin Y.T. Su S.C. Church G.M. Tsai L.-H. Yankner B.A. REST and neural gene network dysregulation in iPSC models of Alzheimer 's disease.Cell Rep. 2019; 26 (30699343): 1112-1127.e910.1016/j.celrep.2019.01.023Abstract full text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar). ظهر دور التيلوميرات في تنظيم الجينات لأول مرة في عام 1990. غوتشلينغ وآخرون. (30Gottschling D.E. Aparicio O.M. Billington B.L. Zakian V.A. تأثير الموقف في S. cerevisiae التيلوميرات: قمع عكسي لنسخ Pol II.Cell. 1990 ؛ 63 (2225075): 751-76210.1016/0092-8674 (90) 90141 - ZAbstract النص الكامل PDF PubMed Scopus (1092) Google Scholar) لاحظ إسكاتًا وراثيًا للجينات المحورة التي تم إدخالها في حدود 4 كيلو بايت من نهايات التيلومير في خلايا الخميرة وأفاد أن هذا يرجع إلى تأثير موضع التيلومير (TPE). بعد عدة سنوات، لوحظت TPE في الكروموسوم 22 في خطوط الخلايا اللمفاوية البشرية (31Baur J.A. Zou Y. Shay J.W. Wright W.E. تأثير موضع التيلومير في الخلايا البشرية. العلوم. 2001 ؛ 292 (11408657): 2075-207710.1126/science.1062329Crossref PubMed Scopus (344) Google Scholar). اتبعت أبحاث مستفيضة لفهم إسكات الجينات المرتبطة بـ TPE في المناطق تحت التيلومرية للفطريات والكائنات الحية الأخرى، مثل المثقبيات البروسية، والمتصورة المنجلية، وفصام السكريات بومبي، وذبابة الفاكهة الميلانوغاسترية، والمكورات الرئوية الكارينية، والمبيضات الجلابراتا (32 أوتافياني أ. جيلسون إي. ماغدينير ف. تأثير موضع التيلومير: من نموذج الخميرة إلى الأمراض البشرية ؟.Biochimie. 2008 ؛ 90 (17868970): 93-10710.1016/j.biochi.2007.07.022Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar). كما لوحظ أن الجينات (مثل ISG15 و DSP و C1s) الموضوعة على بعد 10 ميغابايت من التيلوميرات أكثر من الموجودة في TPE تم تخفيض تنظيمها من خلال الارتباط المادي للتيلوميرات. تمت الإشارة إلى ذلك على أنه TPE - over لمسافة طويلة (TPE - OLD)، والذي يتضمن التيلوميرات الطويلة التي تعود إلى الكروماتين، مما يتسبب في كبت الجينات وتقصير التيلوميرات، مما يؤدي إلى فصل الحلقة المؤدية إلى تنشيط الجينات (الشكل 1) (22Robin J.D. Ludlow A.T. Batten K. Magdinier F. Stadler G. Wagner KR Shay J.W. Wright W.E. تأثير موضع التيلومير: تنظيم التعبير الجيني مع تقصير التيلومير التدريجي على مسافات طويلة. تطوير الجينات. 2014 ؛ 28 (25403178): 2464-247610.1101/gad.251041.114Crossref PubMed Scopus (142) Google Scholar). يُظهر العمل الأخير أن جين النسخ العكسي للتيلوميراز HTERT يخضع أيضًا لتنظيم TPE - OLD (33Kim W. Ludlow A.T. Min J. Robin J.D. Stadler G. Mender I. Lai T.-P. Zhang N. Wright W.E. Shay J.W. تنظيم جين التيلوميراز البشري ثالثيًا بواسطة تأثير موضع التيلومير - عبر مسافات طويلة (TPE - OLD): الآثار المترتبة على الشيخوخة والسرطان .PLOS Biol. 2016 ؛ 14 (27977688): e200001610.1371/journal.pbio.2000016Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar). تورط TPE أو TPE - OLD في اضطرابات مثل التخلف العقلي مجهول السبب، والكروموسوم الحلقي 17، وحثل الوجه والكتف والعضد (32Ottaviani A. Gilson E. Magdinier F. تأثير الموضع التيلوميري: من نموذج الخميرة إلى الأمراض البشرية ؟.Biochimie. 2008 ؛ 90 (17868970): 93-10710.1016/j.biochi.2007.07.022Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar، 33Kim W. Ludlow A.T. Min J. Robin J.D. Stadler G. Mender I. Lai T.P. Zhang N. Wright W.E. Shay J.W. تنظيم جين التيلوميريز البشري عن طريق تأثير موضع التيلومير - عبر المسافات الطويلة (TPE - OLD): الآثار المترتبة على الشيخوخة والسرطان .PLoS Biol. 2016 ؛ 14 (27977688): e200001610.1371/journal.pbio.2000016Crossref PubMed Scopus (71) Google Scholar، 34Kim W. Shay J.W. تنظيم التيلومير طويل المدى للتعبير الجيني: حلقة التيلير وتأثير التيلوم على المسافات الطويلة (TPD Differentiation. 2018) ؛ 991983-965.-965.J.J.J.J.J.J.J.J.Piochichi.O.O.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.Bio.O.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.O.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.J.O.J.J.O.J.J.O.O.O.J.J.J.J.J.J.O.O.J.J.J.J.J.J.J.J.J تُظهر النتائج الحديثة أن طول التيلومير يؤثر على نسخ الجينات بقدر 60 ميغابايت بعيدًا عن التيلوميرات. وقد ثبت أن هذا يرجع إلى أن ربط TRF2 عبر الجينوم (أي المواقع خارج التيلومير) يعتمد على طول التيلومير - وشغل TRF2 عند المروجين المتأثرين بالتعبير عن الجينات المستهدفة (24Mukherjee A.K. Sharma S. Sengupta S. Saha D. Kumar P. Hussain T. Srivastava V. Roy S.D. Shay J.W. Chowdhury S. Telomere long - dependent transcription and epigenetic modifications in promoters remote from telomere ends.PLoS Genet. 2018; 14 (30439955): e100778210.1371/journal.pgen.1007782Crossref PubMed Google Scholar). من المعروف أن TRF2 يرتبط بعزر TTAGGG الغني بـ G الموجود كتكرار في التيلوميرات (35Smogorzewska A. Van Steensel B. Bianchi A. Oelmann S. Schaefer M.R. Schnapp G. de Lange T. التحكم في طول التيلومير البشري بواسطة TRF1 و TRF2.Mol. الخلية الحيوية. 2000 ؛ 20 (10669743): 1659-166810.1128/mcb.20.5.1659-1668.2000Crossref PubMed Scopus (600) Google Scholar). لذلك، في الخلايا البشرية ذات التيلوميرات المطولة (أي زيادة عدد تكرارات TTAGGG)، تم تعزيز ربط TRF2 التيلوميري كما هو متوقع. من ناحية أخرى، تم تقليل ربط TRF2 خارج التيلومير بالنسبة للخلايا ذات التيلوميرات الأقصر (مع خلفية إيزوجينية) (24Mukherjee A.K. Sharma S. Sengupta S. Saha D. Kumar P. Hussain T. Srivastava V. Roy S.D. Shay J.W. Chowdhury S. Telomere length - dependent transcription and epigenetic modifications in promoters remote from telomere ends.PLoS Genet. 2018; 14 (30439955): e100778210.1371/journal.pgen.1007782Crossref PubMed Google Scholar). ومع ذلك، ظلت مستويات TRF2 في النواة دون تغيير في الخلايا ذات التيلوميرات الطويلة أو القصيرة، بما يتفق مع تقرير سابق يظهر وفرة دون تغيير نسبيًا