Raltegravir-intensified initial antiretroviral therapy in advanced HIV disease in Africa: A randomised controlled trial

En Afrique subsaharienne, les personnes infectées par le VIH qui sont gravement immunodéprimées présentent une mortalité élevée (environ 10 %) peu après le début du traitement antirétroviral (TAR). Ce groupe présente également le plus grand risque de morbidité et de mortalité associé au syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS), une réponse paradoxale au succès du TAR. Les inhibiteurs de l'intégrase entraînent des baisses significativement plus rapides de la charge virale (CV) du VIH que toutes les autres classes DE TAR. Nous avons émis l'hypothèse que l'intensification du traitement antirétroviral standard triple médicament avec l'inhibiteur de l'intégrase, le raltégravir, réduirait la CV VIH plus rapidement et réduirait ainsi la mortalité précoce, bien que cette stratégie pourrait également entraîner davantage d'événements IRIS. Dans un essai factoriel en groupe parallèle ouvert 2×2 ×2, des adultes, des adolescents et des enfants de plus de 5 ans infectés par le VIH, naïfs de traitement, avec un groupe de différenciation 4 (CD4) 0,7) et malgré une suppression significativement plus importante de la CV avec le TAR intensifié par le raltégravir à 4 semaines (343/836 [41,0 %] contre 113/841 [13,4 %] avec le TAR standard, p < 0,001) et 12 semaines (567/789 [71,9 %] contre 415/803 [51,7 %] avec le TAR standard, p < 0,001). Pendant 48 semaines, il n'y avait aucune preuve de différences dans la mortalité (aHR = 0,98 [IC à 95 % 0,76-1,28], p = 0,91) ; dans les événements indésirables graves (aHR = 0,99 [0,81-1,21], p = 0,88), de grade 4 (aHR = 0,88 [0,71-1,09], p = 0,29) ou modificateurs des ARV (aHR = 0,90 [0,63-1,27], p = 0,54) (ces derniers survenant chez 59 [6,5 %] participants avec un TAR intensifié par le raltégravir contre 66 [7,3 %] avec un TAR standard) ; dans les événements jugés compatibles avec l'IRIS (survenant chez 89 [9,9 %] participants avec un TAR intensifié par le raltégravir contre 86 [9,5 %] avec un TAR standard, p = 0,79) ou dans les hospitalisations (aHR = 0,94 [IC à 95 % 0,76-1,17], p = 0,59). À 12 semaines, un et deux participants intensifiés par le raltégravir avaient prédit une résistance au raltégravir de niveau intermédiaire et de haut niveau, respectivement. À 48 semaines, la mutation K219E/Q de l'inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) (p = 0,004) et les mutations K101E/P de l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) (p = 0,03) et P225H (p = 0,007) étaient moins fréquentes chez les participants présentant un TAR intensifié par le raltégravir, avec de faibles signes de résistance intermédiaire ou élevée au ténofovir (p = 0,06), à l'abacavir (p = 0,08) et à la rilpivirine (p = 0,07). Les limites de l'étude comprennent des informations cliniques, radiologiques et/ou microbiologiques limitées pour certains participants, reflétant les services disponibles dans les centres, et le manque de génotypes de base. Bien que 12 semaines d'intensification du raltégravir aient été bien tolérées et aient réduit la virémie VIH significativement plus rapidement que le traitement antirétroviral triple standard pendant la période de plus grand risque de décès prématuré, cette stratégie n'a pas réduit la mortalité ou les événements cliniques dans ce groupe et n'est pas justifiée. Il n'y avait pas d'excès d'événements compatibles IRIS, ce qui suggère que les inhibiteurs de l'intégrase peuvent être utilisés en toute sécurité dans le cadre du traitement standard de première intention par triple médicament chez les personnes gravement immunodéprimées.ClinicalTrials.gov NCT01825031.Numéro d'essai international standard contrôlé randomisé ISRCTN 43622374.
En el África subsahariana, las personas infectadas por el VIH que están gravemente inmunocomprometidas tienen una alta mortalidad (alrededor del 10%) poco después de comenzar la terapia antirretroviral (tar). Este grupo también tiene el mayor riesgo de morbilidad y mortalidad asociado con el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (iris), una respuesta paradójica al ART exitoso. Los inhibidores de la integrasa conducen a disminuciones significativamente más rápidas en la carga viral (VL) del VIH que todas las demás clases de ART. Planteamos la hipótesis de que la intensificación de la terapia antirretroviral triple estándar con el inhibidor de la integrasa, raltegravir, reduciría la VL del VIH más rápido y, por lo tanto, reduciría la mortalidad temprana, aunque esta estrategia también podría arriesgar más eventos de IRIS. En un ensayo factorial abierto de grupos paralelos de 2×2 ×2, adultos, adolescentes y niños >5 años de edad infectados con VIH, con un grupo de diferenciación 4 (CD4) 0,7) y a pesar de una supresión de VL significativamente mayor con tar intensificado con raltegravir a las 4 semanas (343/836 [41,0%] frente a 113/841 [13,4%] con tar estándar, p < 0,001) y 12 semanas (567/789 [71,9%] frente a 415/803 [51,7%] con tar estándar, p < 0,001). A lo largo de 48 semanas, no hubo evidencia de diferencias en la mortalidad (aHR = 0,98 [IC 95% 0,76-1,28], p = 0,91); en eventos adversos graves (aHR = 0,99 [0,81-1,21], p = 0,88), grado 4 (aHR = 0,88 [0,71-1,09], p = 0,29) o modificadores del tar (aHR = 0,90 [0,63-1,27], p = 0,54) (este último ocurre en 59 [6,5%] participantes con tar intensificado con raltegravir frente a 66 [7,3%] con tar estándar); en eventos considerados compatibles con IRIS (que ocurren en 89 [9,9%] participantes con tar intensificado con raltegravir frente a 86 [9,5%] con tar estándar, p = 0,79) o en hospitalizaciones (aHR = 0,94 [IC 95% 0,76-1,17], p = 0,59). A las 12 semanas, uno y dos participantes intensificados con raltegravir habían pronosticado resistencia a raltegravir de nivel intermedio y alto, respectivamente. A las 48 semanas, la mutación del inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido (NRTI) K219E/Q (p = 0.004) y las mutaciones del inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) K101E/P (p = 0.03) y P225H (p = 0.007) fueron menos comunes en el virus de los participantes con ART intensificado con raltegravir, con evidencia débil de menos resistencia intermedia o de alto nivel a tenofovir (p = 0.06), abacavir (p = 0.08) y rilpivirina (p = 0.07). Las limitaciones del estudio incluyen información clínica, radiológica y/o microbiológica limitada para algunos participantes, lo que refleja los servicios disponibles en los centros y la falta de genotipos de referencia. Aunque 12 semanas de intensificación de raltegravir fueron bien toleradas y redujeron la viremia por VIH significativamente más rápido que el tratamiento antirretroviral triple estándar durante el momento de mayor riesgo de muerte prematura, esta estrategia no redujo la mortalidad ni los eventos clínicos en este grupo y no está justificada. No hubo exceso de eventos compatibles con iris, lo que sugiere que los inhibidores de la integrasa se pueden usar de manera segura como parte de la terapia estándar de primera línea con tres fármacos en individuos gravemente inmunocomprometidos.ClinicalTrials.gov NCT01825031.International Standard Randomised Controlled Trials Number ISRCTN 43622374.
في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى، يعاني الأفراد المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية والذين يعانون من نقص شديد في المناعة من ارتفاع معدل الوفيات (حوالي 10 ٪) بعد فترة وجيزة من بدء العلاج المضاد للفيروسات الرجعية (ART). تتمتع هذه المجموعة أيضًا بأكبر خطر للإصابة بالأمراض والوفيات المرتبطة بالمتلازمة الالتهابية لإعادة التكوين المناعي (IRIS)، وهي استجابة متناقضة للفن الناجح. تؤدي مثبطات التكامل إلى انخفاضات أسرع بكثير في الحمل الفيروسي لفيروس نقص المناعة البشرية (VL) من جميع فئات ART الأخرى. افترضنا أن تكثيف العلاج المضاد للفيروسات القهقرية الثلاثي القياسي مع مثبط إنتيغريز، رالتغرافير، من شأنه أن يقلل من فيروس نقص المناعة البشرية بشكل أسرع وبالتالي يقلل من الوفيات المبكرة، على الرغم من أن هذه الاستراتيجية يمكن أن تخاطر أيضًا بمزيد من أحداث قزحية العين. في تجربة مجموعة متوازية مفتوحة التسمية 2×2 ×2، تم اختيار البالغين والمراهقين والأطفال الذين تزيد أعمارهم عن 5 سنوات المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، مع مجموعة من التمايز 4 (CD4) 0.7) وعلى الرغم من قمع VL بشكل أكبر بكثير مع الفن المكثف بـ raltegravir في 4 أسابيع (343/836 [41.0 ٪] مقابل 113/841 [13.4 ٪] مع الفن القياسي، p < 0.001) و 12 أسبوعًا (567/789 [71.9 ٪] مقابل 415/803 [51.7 ٪] مع الفن القياسي، p < 0.001). خلال 48 أسبوعًا، لم يكن هناك دليل على وجود اختلافات في الوفيات (aHR = 0.98 [95 ٪ CI 0.76-1.28]، p = 0.91) ؛ في حالات خطيرة (aHR = 0.99 [0.81-1.21]، p = 0.88)، الصف 4 (aHR = 0.88 [0.71-1.09]، p = 0.29)، أو تعديل ART (aHR = 0.90 [0.63-1.27]، p = 0.54) الأحداث السلبية (الأخيرة تحدث في 59 [6.5 ٪] من المشاركين الذين يعانون من الفن المكثف بـ raltegravir مقابل 66 [7.3 ٪] مع الفن القياسي) ؛ في الأحداث التي تم الحكم بأنها متوافقة مع القزحية (تحدث في 89 [9.9 ٪] من المشاركين الذين يعانون من الفن المكثف بـ raltegravir مقابل 86 [9.5 ٪] مع الفن القياسي، p = 0.79) أو في المستشفيات (aHR = 0.94 [95 ٪ CI 0.76-1.17]، p = 0.59). في 12 أسبوعًا، توقع واحد واثنان من المشاركين المكثف رالتغرافير مقاومة رالتغرافير من المستوى المتوسط والمستوى العالي، على التوالي. في 48 أسبوعًا، كانت طفرة مثبط إنزيم النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTI) K219E/Q (p = 0.004) والطفرات غير النوكليوزيدية لمثبط إنزيم النسخ العكسي (NNRTI) K101E/P (p = 0.03) و P225H (p = 0.007) أقل شيوعًا في الفيروس من المشاركين الذين يعانون من ART المكثف بـ raltegravir، مع وجود دليل ضعيف على مقاومة أقل متوسطة أو عالية المستوى للتينوفوفير (p = 0.06)، أباكافير (p = 0.08)، وريلبيفيرين (p = 0.07). تشمل قيود الدراسة معلومات سريرية و/أو إشعاعية و/أو ميكروبيولوجية محدودة لبعض المشاركين، مما يعكس الخدمات المتاحة في المراكز، ونقص الأنماط الوراثية الأساسية. على الرغم من أن 12 أسبوعًا من تكثيف الرالتغرافير كان جيد التحمل وقلل من فيروس نقص المناعة البشرية بشكل أسرع بكثير من العلاج بالعقاقير الثلاثية القياسية خلال وقت الخطر الأكبر للوفاة المبكرة، إلا أن هذه الاستراتيجية لم تقلل من الوفيات أو الأحداث السريرية في هذه المجموعة وليس لها ما يبررها. لم يكن هناك فائض من الأحداث المتوافقة مع IRIS، مما يشير إلى أنه يمكن استخدام مثبطات إنتيغاز بأمان كجزء من علاج الخط الأول الثلاثي القياسي في الأفراد الذين يعانون من نقص شديد في المناعة .ClinicalTrials.gov NCT01825031.International Standard Randomized Controlled Trials Number ISRCTN 43622374.
In sub-Saharan Africa, individuals infected with HIV who are severely immunocompromised have high mortality (about 10%) shortly after starting antiretroviral therapy (ART). This group also has the greatest risk of morbidity and mortality associated with immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS), a paradoxical response to successful ART. Integrase inhibitors lead to significantly more rapid declines in HIV viral load (VL) than all other ART classes. We hypothesised that intensifying standard triple-drug ART with the integrase inhibitor, raltegravir, would reduce HIV VL faster and hence reduce early mortality, although this strategy could also risk more IRIS events.In a 2×2×2 factorial open-label parallel-group trial, treatment-naive adults, adolescents, and children >5 years old infected with HIV, with cluster of differentiation 4 (CD4) 0.7) and despite significantly greater VL suppression with raltegravir-intensified ART at 4 weeks (343/836 [41.0%] versus 113/841 [13.4%] with standard ART, p < 0.001) and 12 weeks (567/789 [71.9%] versus 415/803 [51.7%] with standard ART, p < 0.001). Through 48 weeks, there was no evidence of differences in mortality (aHR = 0.98 [95% CI 0.76-1.28], p = 0.91); in serious (aHR = 0.99 [0.81-1.21], p = 0.88), grade-4 (aHR = 0.88 [0.71-1.09], p = 0.29), or ART-modifying (aHR = 0.90 [0.63-1.27], p = 0.54) adverse events (the latter occurring in 59 [6.5%] participants with raltegravir-intensified ART versus 66 [7.3%] with standard ART); in events judged compatible with IRIS (occurring in 89 [9.9%] participants with raltegravir-intensified ART versus 86 [9.5%] with standard ART, p = 0.79) or in hospitalisations (aHR = 0.94 [95% CI 0.76-1.17], p = 0.59). At 12 weeks, one and two raltegravir-intensified participants had predicted intermediate-level and high-level raltegravir resistance, respectively. At 48 weeks, the nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) mutation K219E/Q (p = 0.004) and the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) mutations K101E/P (p = 0.03) and P225H (p = 0.007) were less common in virus from participants with raltegravir-intensified ART, with weak evidence of less intermediate- or high-level resistance to tenofovir (p = 0.06), abacavir (p = 0.08), and rilpivirine (p = 0.07). Limitations of the study include limited clinical, radiological, and/or microbiological information for some participants, reflecting available services at the centres, and lack of baseline genotypes.Although 12 weeks of raltegravir intensification was well tolerated and reduced HIV viraemia significantly faster than standard triple-drug ART during the time of greatest risk for early death, this strategy did not reduce mortality or clinical events in this group and is not warranted. There was no excess of IRIS-compatible events, suggesting that integrase inhibitors can be used safely as part of standard triple-drug first-line therapy in severely immunocompromised individuals.ClinicalTrials.gov NCT01825031.International Standard Randomised Controlled Trials Number ISRCTN 43622374.