Μελέτη σηματοδοτικών οδών των κυτοκινών στα νεφροκυτταρικά καρκινώματα

Οι CXCR2 και SOCS3 μελετήθηκαν ανοσοϊστοχημικώς σε 118 περιστατικά ΝΚΚ σε σχέση με την ιντερλευκίνη (IL)-6 και (IL)-8, την (p-)STAT-3 και την έκφραση του VEGF με συσχέτιση με μικροαγγειακά και κλινικοπαθολογοανατομικά χαρακτηριστικά και την επιβίωση. Σε 30 περιπτώσεις αξιολογήθηκαν επίσης οι σχέσεις επαγόμενων από την υποξία παραγόντων όπως οι HIF-1a, p53 και NF-κB (p65/RelA). Επιβεβαίωση των ανοσοϊστοχημικών ευρημάτων και περαιτέρω μελέτη των p-JAK2 και p-c-Jun πραγματοποιήθηκε με Western blot ανάλυση σε 5 περιστατικά. Αμφότερες οι CXCR2 και IL-8 εκφράστηκαν από τα νεοπλασματικά κύτταρα, ενώ τα επίπεδά τους φάνηκαν να είναι αλληλένδετα. Ο CXCR2 συσχετίσθηκε με τα επίπεδα των HIF-1a, p53 και p65/RelA στα νεοπλασματικά κύτταρα. Μολονότι ο SOCS3 εκφράζεται ταυτόχρονα με την p-STAT-3, τα επίπεδά του τείνουν να δείχνουν αντίστροφη σχέση με τους p-JAK-2 και p-c-Jun σε Western blot ανάλυση και να συσχετίζονται θετικά με την έκφραση των HIF-1a, p53 και p65/RelA. Η έκφραση των IL-8 και CXCR2 σχετίσθηκε με υψηλό ιστολογικό βαθμό κακοηθείας, προχωρημένο στάδιο και την παρουσία και τον αριθμό μεταστάσεων, αλλά μόνο ο CXCR2 επηρεάζει δυσμενώς την επιβίωση στη μονοπαραγοντική ανάλυση. Η αυξημένη έκφραση SOCS-3 συνδέθηκε με την εξέλιξη του όγκου, την παρουσία και αριθμό των μεταστάσεων και την ελάττωση της επιβίωσης σε αμφότερες μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Τα ευρήματά μας εμπλέκουν την υπερέκφραση της SOCS-3 στο μεταστατικό δυναμικό και την επιθετικότερη βιολογική συμπεριφορά του ΝΚΚ, προτείνοντας τη θεραπευτική στόχευσή του. Η σηματοδότηση IL-8/CXCR2 συμβάλλει επίσης στο μεταστατικό φαινότυπο των κυττάρων ΝΚΚ. Αμφότερες CXCR2 και SOCS3 φαίνεται να σχετίζονται με επαγώμενους από την υποξία μεταγραφικούς παράγοντες. In this study, CXCR2 and SOCS-3 were immunohistochemically investigated in 118 RCC cases in relation to interleukin (IL)-6 and (IL)-8, their downstream transducer phosphorylated (p-)STAT-3, and VEGF expression, being further correlated with microvascular characteristics, clinicopathological features and survival. In 30 cases relationships with hypoxia-inducible factors, i.e. HIF-1a, p53 and NF-κΒ (p65/RelA) were also examined. Validation of immunohistochemistry and further investigation of downstream transducers, p-JAK2 and p-c-Jun were evaluated by Western immunoblotting in 5 cases. Both CXCR2 and IL-8 were expressed by the neoplastic cells their levels being interrelated. CXCR2 strongly correlated with the levels of HIF-1a, p53 and p65/RelA in the neoplastic cells. Although SOCS-3 was simultaneously expressed with p-STAT-3, its levels tended to show an inverse relationship with p-JAK-2 and p-c-Jun in Western blots and were positively correlated with HIF-1a, p53 and p65/RelA expression. Neither CXCR2 nor SOCS-3 correlated with the extent of microvascular network. IL-8 and CXCR2 expression was associated with high grade, advanced stage and the presence/number of metastases but only CXCR2 adversely affected survival in univariate analysis. Elevated SOCS-3 expression was associated with progression, the presence/number of metastasis and shortened survival in both univariate and multivariate analysis. Our findings implicate SOCS-3 overexpression in RCC metastasis and biologic aggressiveness advocating its therapeutic targeting. IL-8/CXCR2 signaling also contributes to the metastatic phenotype of RCC cells but appears of lesser prognostic utility. Both CXCR2 and SOCS-3 appear to be related to transcription factors induced under hypoxia.