Molecular basis of IgE specificity and effector functions in allergic diseases ; Molekulare Grundlagen der Spezifität und Effektorfunktion von IgE in allergischen Erkrankungen

Allergische Erkrankungen betreffen etwa ein Viertel aller Individuen in Industrienationen und die Prävalenz ist stetig steigend. Das Potential von IgE- Antikörpern als therapeutische Zielstruktur in allergischen Erkrankungen ist seit langem bekannt, jedoch ist Omalizumab derzeit der einzige anti-IgE-Antikörper, der für die Behandlung von moderatem bis schwerem Asthma und chronisch idiopathischer Urtikaria zugelassen ist. Deshalb ist es notwendig, neue immunologische Arzneimittel zur Inhibition von IgE-Antikörpern zu entwickeln. Andere anti-IgE-Moleküle sind zurzeit noch in der Entwicklung, wobei einige in klinischen Studien sind, wie der IgG1-Antikörper Ligelizumab. In der vorliegenden Doktorarbeit sollte der Bindungsmechanismus von zwei anti-IgE-Antikörpern mit strukturbasierten und funktionellen Methoden untersucht werden. Hierbei konnte erstmalig der Komplex zwischen dem Einzeldomänenantikörper IgE026 und dem humanen IgE Fc Cε3-4 kristallisiert, die Struktur aufgeklärt und ein neuer, einzigartiger Mechanismus in der anti-IgE-Therapie ermittelt werden. Das Epitop des anti-IgE-Einzeldomänenantikörpers zeigte zwar nur minimale Überlappungen mit der Bindungsstelle für den hoch-affinen IgE-Rezeptor (FcεRI), jedoch signifikante Überlappungen mit der Bindungsstelle von CD23. IgE026 agiert somit als ein funktionelles Homolog von CD23 und induziert eine strukturelle Änderung zu der geschlossenen IgE-Fc-Konformation. So vorliegend kann der FcεRI nicht binden und wird somit indirekt blockiert. Zusätzlich konnten Röntgenkleinwinkelstreuungsexperimente (SAXS) erstmalig eine substantielle Konformationsänderung des von IgE026 gebundenen IgE Fcs in Lösung aufzeigen. Mutations- und Inhibitionsstudien bestätigten die vorliegenden Ergebnisse. Bemerkenswerterweise war IgE026 dazu fähig, IgE von CD23 sowie FcεRI auf humanen Basophilen zu verdrängen und die allergen-induzierte Aktivierung zu verhindern. Die Entdeckung dieses einzigartigen Inhibitionsmechanismus‘ ermöglicht die zukünftige Entwicklung von neuen anti-IgE-Therapeutika ...