Propiedades farmacológicas y funcionales de los receptores dopaminérgicos D4 y análisis de su rol en el control de la excitabilidad de las neuronas piramidales de la corteza prefrontal

La dopamina (DA) es un neurotransmisor que participa en diversas funciones del sistema nervioso central de los mamíferos, como la regulación del movimiento y los procesos cognitivos y emocionales. Existen cinco subtipos de receptores dopaminérgicos, que se expresan diferencialmente en el cerebro. Particularmente, los receptores dopaminérgicos D4 (D4R) se expresan fuertemente en la corteza prefrontal (CPF) de ratas y ratones adultos. La CPF desempeña un rol importante en la formación de memorias de corto plazo y el control motivacional. Se cree que en humanos, enfermedades neuropsiquiátricas tales como esquizofrenia, Parkinson, Alzheimer y ADHD, están relacionadas con disfunciones en la CPF y con neurotransmisión dopaminérgica. Las células principales de la CPF son neuronas piramidales glutamatérgicas excitatorias. Las neuronas piramidales de las capas más profundas (V y VI), están profusamente inervadas por fibras mesencefálicas provenientes de neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral y representa una de las vías más importantes de modulación extrínseca. A pesar de que existen numerosos trabajos publicados en el tema, los mecanismos de control dopaminérgico y la contribución relativa del D4R en la modulación de la excitabilidad en estas células aún no se conocen en detalle. Con el objetivo de analizar el rol del D4R en la modulación de la excitabilidad neuronal, caracterizamos los efectos de la DA en el control de la excitabilidad neuronal y la generación de potenciales de acción en las células piramidales (lámina V) de la CPF de ratones salvajes (D4+/+) y de ratones mutantes nulos para el D4R (D4-/-) utilizando la técnica de patch clamp en rebanadas de cerebro. Este estudio permitió observar, por primera vez en forma directa, una acción inhibitoria postsináptica del D4R sobre las neuronas piramidales de la lámina V de la CPF. Por otro lado, en la población humana existen variantes polimórficas del gen del D4R en la región codificante para el tercer dominio ...