Papel de las quinasas mTORC1 y AMPK en la cascada de señalización de Interleuquina 23

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 22-11-2024 ; Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 22-05-2026 ; La Interleuquina 23 (IL-23) es un mediador proinflamatorio producido por células dendríticas y macrófagos activados. Cuando se produce en exceso, IL-23 promueve un entorno que favorece el desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes como la psoriasis o la esclerosis múltiple, donde las células Tγδ17 y Th17, dianas de IL-23, tienen un papel crucial. Comprender los mecanismos de señalización de IL-23 es esencial para identificar dianas terapéuticas e interferir con sus efectos patogénicos. Este estudio ha investigado el papel de dos sensores metabólicos con funciones opuestas, mTORC1 y su regulador negativo AMPK, en la cascada de señalización de IL-23. Se ha demostrado que IL-23 induce la activación temprana de mTORC1 a través de las quinasas JAK2 y PDK1. En células Tγδ17 primarias, la vía IL-23/mTORC1 induce la producción de las citoquinas inflamatorias IL-17 e IL-22, además del aumento del tamaño celular y la síntesis de proteínas. Estas dos últimas funciones de IL-23 se identificaron gracias al desarrollo de un nuevo modelo de estudio de la señalización de IL-23 en este trabajo de tesis doctoral, las células Tγδ17-LTIC. La activación de mTORC1 en respuesta a IL-23 está conservada en células procedentes de un modelo de psoriasis (inducido por Imiquimod, IMQ) y de un modelo de esclerosis múltiple (Encefalomielitis Autoinmune Experimental, EAE). La inhibición de mTORC1 con rapamicina en modelos murinos de psoriasis redujo las poblaciones inflamatorias en los nódulos linfáticos y la piel, así como el engrosamiento epidérmico asociado, indicando la participación de mTORC1 en estos procesos. En este trabajo se ha determinado que la señalización de IL-23 también induce la activación de AMPK de forma tardía, lo que sugiere que la activación secuencial de mTORC1 y AMPK podría ...