Biomarcadores y genes relacionados con alteraciones en ganglios basales en la infancia

[spa] Esta tesis es el resultado de un proyecto multicéntrico y traslacional en pacientes pediátricos con trastornos del movimiento y alteraciones en los ganglios basales, centrándose en la parte bioquímica y genética desde un enfoque clínico y radiológico. Estos pacientes presentan hiperintensidades en la secuencia T2 y/o mineralizaciones a nivel de los ganglios basales. En esta serie de pacientes predomina el fenotipo de síndrome de Leigh, encontrando también pacientes con síndrome de Alexander, Aicardi-Goutières, enfermedad Moyamoya e hipermanganesemia. El diagnóstico molecular de estos pacientes es complicado debido a la gran heterogeneidad clínica, radiológica y genética que pueden presentar. La secuenciación de exoma completo junto con la secuenciación del ADN mitocondrial ha resultado ser la herramienta más eficaz para el diagnóstico de estos pacientes. A pesar de ello, los paneles génicos han sido de utilidad en el grupo de pacientes que presentan calcificaciones en los ganglios basales, al tratarse de pacientes con fenotipos y genotipos más definidos. Las deficiencias de dos enzimas implicadas en el catabolismo de la valina (SCEH y HIBCH) representan el 20% de los pacientes con síndrome de Leigh y diagnóstico molecular, siendo una de las causas genéticas más comunes. El reclutamiento de 19 nuevos pacientes con estas deficiencias junto con el estudio bibliográfico de los casos reportados ha permitido delinear los rasgos fenotípicos y genotípicos de estos pacientes. Así, podemos observar que los pacientes con un déficit de SCEH presentan un mayor rango de severidad, incluyendo un fenotipo leve de distonía paroxística asociado estadísticamente al cambio genético c.518C>T, pudiendo diagnosticar un paciente con este fenotipo leve mediante estudios de expresión proteína y patrón de splicing. Por otro lado, este estudio nos ha permitido realizar una posible correlación genotipo-fenotipo en pacientes con mutaciones en homozigosis en HIBCH encontrando que aquellos que portan cambios situados en la superficie ...