Sensitivity profile of triple-negative breast cancer cell lines to combination therapies including RANKL blockade

Tese de mestrado em Biologia Molecular e Genética, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2020 ; O cancro da mama (CM) é o cancro com a segunda mais elevada mortalidade a nível mundial. Dada a heterogeneidade que apresenta, é classificado em subtipos de acordo com a expressão de determinados recetores moleculares, de modo a permitir uma maior especificidade, e consequentemente eficácia, no tratamento dos pacientes. Um dos subtipos definidos é o CM triplo negativo (TNBC, do inglês triple- -negative breast cancer), caraterizado pela ausência de expressão de recetores de progesterona (RP) e de recetores de estrogénio (RE), e ainda por não apresentar amplificação do recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2). O TNBC constitui cerca de 10% a 15% dos casos de CM e está associado a um prognóstico pior do que os restantes subtipos, possuindo os pacientes taxas de sobrevivência inferiores e maior probabilidade de recidiva. Apesar de o TNBC apresentar uma elevada sensibilidade à quimioterapia, sendo esta a terapia padrão para os doentes com TNBC, a aquisição de mecanismos de resistência explica as recidivas e pior prognóstico observados. Deste modo, é necessária a investigação de novas abordagens clínicas direcionadas que reduzam o impacto negativo do TNBC na sociedade. Os inibidores da poli-(ADP-ribose) polimerase (PARP) (iPARP) são uma classe de fármacos que afeta a reparação de quebras simples da cadeia de DNA (SSB, do inglês single strand breaks). Em paralelo, CM com mutações nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 tendem a perder o alelo saudável, o que lhes confere deficiência na reparação por recombinação homóloga (HRR, do inglês homologous recombination repair), impedindo a correção de quebras duplas da cadeia de DNA (DSB, do inglês double strand breaks). Estes dois défices resultam eventualmente em apoptose. O olaparib é um iPARP aprovado para tratamento de CM, nomeadamente em doentes com CM HER2- metastático ou avançado com mutações germinais em BRCA1/2 e de doentes com CM com recetores hormonais (RH) ...