Oxidized low-density lipoprotein attenuates TRIF-dependent Toll-like receptor 4 signaling in macrophages

Makrophagen sind maßgeblich an Entstehung und Verlauf der Atherosklerose beteiligt. Sie wandern in die Intima von Gewäßwänden ein und differenzieren dort durch die Aufnahme von oxLDL („oxidized low-density lipoprotein“) zu Schaumzellen. In initialen Experimenten konnte ich zeigen, dass Schaumzellen in ihrer Fähigkeit gehemmt sind, durch die Stimulation mit LPS („lipopolysaccharide“), einem Zellwandbestandteil gram-negativer Bakterien, IFNbeta („interferon beta”) zu exprimieren. Da IFNbeta als anti-atherosklerotisch beschrieben wurde, könnte dessen Hemmung den Prozess der Atherosklerose fördern. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die der oxLDL-vermittelten Hemmung der LPS-induzierten IFNß Expression zugrunde liegen. LPS aktiviert TLR4 („Toll-like receptor 4“) in Makrophagen, wodurch zwei Signalwege aktiviert werden. Ein Signalweg ist abhängig von dem Adapterprotein MyD88 („myeloid differentiation primary response gene 88“) und aktiviert den Transkriptionsfaktor NFkappaB („nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells“), der wiederum zur Expression von TNFalpha („tumor necrosis factor alpha”) beiträgt. Der zweite Signalweg wird durch den Adapter TRIF („TIR-domain-containing adapter-inducing IFNbeta”) initialisiert und führt zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors IRF3 („interferon regulatory factor 3“) der maßgeblich für die Expression von IFNbeta verantwortlich ist. Da sowohl die LPS-induzierte IFNbeta Expression als auch die IRF3 Aktivität in Schaumzellen gehemmt war, gleichzeitig aber die Expression von TNFalpha und die Aktivität von NFkappaB unbeeinflusst blieb, lag die Vermutung nahe, dass in Schaumzellen selektiv der TRIF-abhängige TLR4 Signalweg gehemmt ist. Für die Transaktivierung von IRF3 ist eine Phosphorylierung durch die Kinase TBK1 („TANK-binding kinase 1“) notwendig, die wiederum durch das Adapterprotein TANK („TRAF family member-associated NFkappaB activator“) an TRAF3 („TNF receptor associated factor 3“) rekrutiert werden ...