Item request has been placed! ×
Item request cannot be made. ×
loading  Processing Request

Breast milk bioactives in metabolic programming: novel ingredients for the prevention of obesity-related alterations and exploration of underlying mechanisms

Item request has been placed! ×
Item request cannot be made. ×
loading   Processing Request
Read More Add to Saved list
  • Additional Information
    • Thesis Advisors:
      Picó Segura, Catalina; Rodríguez Guerrero, Ana María; Palou Oliver, Andrés Francisco Javier
    • Publication Information:
      2026.
    • Publication Date:
      2026
    • Subject Terms:
      616.3
    • Abstract:
      [eng] Introduction: Maternal nutrition during pregnancy and lactation has a profound impact on the long-term metabolic health of the offspring. Both undernutrition and overnutrition during these periods are associated with increased risk of obesity, insulin resistance, and metabolic disorders later in life. Lactation, in particular, represents a critical window of metabolic plasticity during which early-life trajectories can still be modified. In this context, bioactive compounds naturally present in breast milk offer a promising opportunity to counteract adverse metabolic programming. This thesis evaluates whether supplementation during suckling with selected breast milk-derived bioactive compounds (myo-inositol, leptin, and betaine) can modulate early metabolic programming and mitigate the effects of two perinatal nutritional insults: maternal caloric restriction and maternal exposure to a Western-style obesogenic diet. To this end, rat models of altered maternal nutrition were used, including a condition where the maternal diet was normalized during lactation. Research Content:To investigate this hypothesis, two rat models of maternal nutritional imbalance were used. In the first model, early gestational caloric restriction was applied to examine how maternal undernutrition affects the offspring’s adult metabolomic profile and whether myo-inositol supplementation during lactation could counteract these effects. Maternal caloric restriction induced significant, sex-specific alterations in circulating metabolites, suggesting pro-inflammatory states, oxidative stress, and impaired liver function, particularly in males. Myo-inositol supplementation during the suckling period normalized many of these disruptions, especially those related to hepatic and carbohydrate metabolism in males, while in females, whose metabolomic alterations were less pronounced, the supplementation largely restored the affected metabolites. In the second model, dams were exposed to a Western-style diet from one month before gestation until the end of lactation. Leptin supplementation during the suckling period improved long-term metabolic outcomes, although its effectiveness depended on maternal diet, offspring sex, and post-weaning nutrition. Leptin modulated central pathways involved in energy homeostasis, including those related to Bdnf and Npy/Agrp genes. It reduced the increased energy efficiency and fat deposition associated with a maternal Western diet. Offspring exposed to this maternal diet exhibited persistent, sex-specific metabolomic alterations, with orotic acid and arginine emerging as discriminating markers in males and females, respectively. Leptin supplementation modulated these metabolic signatures, suggesting increased metabolic flexibility, and normalization of the maternal diet during lactation reversed many of the alterations induced by Western diet exposure. Betaine supplementation in the same Western diet model produced contrasting, sex-dependent effects. In females, it improved circulating lipid profiles, whereas in males it led to increased adiposity and elevated insulin and leptin levels. At the hypothalamic level, changes in the expression of Drd2 and Fgfr1 pointed to sex-specific modulation of FGF21-related pathways. Maternal Western diet also altered the breast milk miRNA profile, consistently downregulating several miRNAs, particularly miR-223-3p, miR-32-5p, let-7i-5p, miR-140-5p, miR-29a-3p, and miR-29c-3p, while specific predicted targets were upregulated in both brown and white adipose tissues of the offspring, especially those involved in thermogenesis and browning. Betaine supplementation showed partial protective effects in females by slightly enhancing thermogenic capacity. Conclusion: This thesis demonstrates that supplementation with specific milk-derived bioactive compounds during the suckling period (myo-inositol, leptin, and betaine) can mitigate or partially reverse adverse metabolic programming induced by suboptimal maternal nutrition. The effectiveness of these interventions depends on the interplay between maternal diet, metabolic status, and offspring sex. Overall, the results highlight lactation as a critical window for implementing targeted nutritional strategies aimed at improving long-term metabolic health.
    • Abstract:
      [cat] Introducció: La nutrició materna durant l’embaràs i la lactància té un impacte profund en la salut metabòlica a llarg termini de la descendència. Tant la desnutrició com la sobrenutrició en aquests períodes s’associen a un risc augmentat d’obesitat, resistència a la insulina i altres trastorns metabòlics al llarg de la vida. La lactància, en particular, representa una finestra crítica de plasticitat metabòlica durant la qual encara es poden modificar les trajectòries metabòliques inicials. En aquest context, els compostos bioactius presents de manera natural en la llet materna ofereixen una oportunitat prometedora per contrarestar una programació metabòlica adversa. Aquesta tesi avalua si la suplementació durant la lactància amb compostos bioactius seleccionats derivats de la llet materna (mio-inositol, leptina i betaïna) pot modular la programació metabòlica primerenca i mitigar els efectes de dues agressions nutricionals perinatals: la restricció calòrica materna i l’exposició materna a una dieta obesogènica d’estil occidental. Per a això, es van utilitzar models de rates amb nutrició materna alterada, incloent-hi una condició en què la dieta materna es va normalitzar durant la lactància. Contingut de la investigació: Per investigar aquesta hipòtesi, es van utilitzar dos models de rates sotmeses a desequilibris nutricionals materns. En el primer model, es va aplicar una restricció calòrica durant la gestació inicial per examinar com la desnutrició materna afecta el perfil metabolòmic adult de la descendència i si la suplementació amb mio-inositol durant la lactància podia contrarestar aquests efectes. La restricció calòrica materna va induir alteracions significatives i específiques segons el sexe en els metabòlits circulants, suggerint estats proinflamatoris, estrès oxidatiu i alteració de la funció hepàtica, especialment en els mascles. La suplementació amb mio-inositol durant el període de lactància va normalitzar moltes d’aquestes alteracions, especialment les relacionades amb el metabolisme hepàtic i dels carbohidrats en els mascles, mentre que en les femelles —les quals presentaven alteracions metabolòmiques menys marcades— la suplementació va restaurar la majoria dels metabòlits afectats. En el segon model, les mares van ser exposades a una dieta d’estil occidental des d’un mes abans de la gestació fins al final de la lactància. La suplementació amb leptina durant el període de lactància va millorar els resultats metabòlics a llarg termini, tot i que la seva eficàcia va dependre de la dieta materna, el sexe de la descendència i la nutrició posterior al deslletament. La leptina va modular vies centrals implicades en la homeòstasi energètica, incloent-hi els gens Bdnf i Npy/Agrp, i va reduir l’augment de l’eficiència energètica i la deposició de greix associades a la dieta materna occidental. La descendència exposada a aquesta dieta materna va mostrar alteracions metabolòmiques persistents i específiques segons el sexe, destacant l’àcid oròtic i l’arginina com a marcadors discriminants en mascles i femelles, respectivament. La suplementació amb leptina va modular aquestes signatures metabòliques, suggerint una major flexibilitat metabòlica, i la normalització de la dieta materna durant la lactància va revertir moltes de les alteracions induïdes per la dieta occidental. La suplementació amb betaïna en aquest mateix model va produir efectes contrastats segons el sexe. En les femelles, va millorar els perfils lipídics circulants, mentre que en els mascles va provocar un augment de l’adipositat i nivells elevats d’insulina i leptina. A nivell hipotalàmic, els canvis en l’expressió de Drd2 i Fgfr1 van indicar una modulació específica per sexe de les vies relacionades amb FGF21. La dieta materna occidental també va alterar el perfil de miARN de la llet materna, reduint de manera consistent diversos miARN, especialment miR-223-3p, miR-32-5p, let-7i-5p, miR-140-5p, miR-29a-3p i miR-29c-3p, mentre que les seves dianes predites van aparèixer sobreexpressades en el teixit adipós blanc i marró de la descendència, especialment els gens implicats en la termogènesi i el browning. La suplementació amb betaïna va mostrar efectes protectors parcials en les femelles, millorant lleugerament la capacitat termogènica. Conclusió: Aquesta tesi demostra que la suplementació amb compostos bioactius derivats de la llet materna durant el període de lactància (mio-inositol, leptina i betaïna) pot mitigar o revertir parcialment la programació metabòlica adversa induïda per una nutrició materna subòptima. L’eficàcia d’aquestes intervencions depèn de la interacció entre la dieta materna, l’estat metabòlic i el sexe de la descendència. En conjunt, els resultats subratllen que la lactància és una finestra crítica per aplicar estratègies nutricionals dirigides a millorar la salut metabòlica a llarg termini.
      [spa] Introducción: La nutrición materna durante el embarazo y la lactancia tiene un profundo impacto en la salud metabólica a largo plazo de la descendencia. Tanto la desnutrición como la sobrenutrición en estos periodos se asocian con un mayor riesgo de obesidad, resistencia a la insulina y otros trastornos metabólicos en etapas posteriores de la vida. La lactancia, en particular, representa una ventana crítica de plasticidad metabólica durante la cual aún se pueden modificar las trayectorias metabólicas tempranas. En este contexto, los compuestos bioactivos presentes de forma natural en la leche materna ofrecen una oportunidad prometedora para contrarrestar un metabolismo adversamente programado. Esta tesis evalúa si la suplementación durante la lactancia con determinados compuestos bioactivos derivados de la leche materna (mio-inositol, leptina y betaína) puede modular la programación metabólica temprana y mitigar los efectos de dos agresiones nutricionales perinatales: la restricción calórica materna y la exposición materna a una dieta obesogénica de estilo occidental. Para ello, se emplearon modelos de ratas con nutrición materna alterada, incluyendo una condición en la que la dieta materna se normalizó durante la lactancia. Contenido de la investigación: Para investigar esta hipótesis, se utilizaron dos modelos de ratas sometidos a desequilibrios nutricionales maternos. En el primer modelo, se aplicó una restricción calórica durante la gestación temprana para examinar cómo la desnutrición materna afecta el perfil metabolómico adulto de la descendencia y si la suplementación con mio-inositol durante la lactancia podía contrarrestar estos efectos. La restricción calórica materna indujo alteraciones significativas y específicas por sexo en los metabolitos circulantes, sugiriendo estados proinflamatorios, estrés oxidativo y alteración de la función hepática, especialmente en los machos. La suplementación con mio-inositol durante el periodo de lactancia normalizó muchas de estas alteraciones, particularmente aquellas relacionadas con el metabolismo hepático y de carbohidratos en los machos, mientras que en las hembras —cuyas alteraciones metabolómicas fueron menos pronunciadas— la suplementación restauró en gran medida los metabolitos afectados. En el segundo modelo, las madres fueron expuestas a una dieta de estilo occidental desde un mes antes de la gestación hasta el final de la lactancia. La suplementación con leptina durante el periodo de lactancia mejoró los resultados metabólicos a largo plazo, aunque su eficacia dependió de la dieta materna, el sexo de la descendencia y la nutrición tras el destete. La leptina moduló vías centrales relacionadas con la homeostasis energética, incluyendo genes como Bdnf y Npy/Agrp, y redujo la mayor eficiencia energética y acumulación de grasa asociadas a la dieta materna de estilo occidental. La descendencia expuesta a esta dieta materna mostró alteraciones metabolómicas persistentes y específicas por sexo, destacando el ácido orótico y la arginina como marcadores discriminantes en machos y hembras, respectivamente. La suplementación con leptina moduló estas firmas metabólicas, sugiriendo una mayor flexibilidad metabólica, y la normalización de la dieta materna durante la lactancia revirtió muchas de las alteraciones inducidas por la dieta occidental. La suplementación con betaína en el mismo modelo de dieta occidental produjo efectos contrastados dependientes del sexo. En las hembras, mejoró los perfiles lipídicos circulantes, mientras que en los machos condujo a un aumento de la adiposidad y a niveles elevados de insulina y leptina. A nivel hipotalámico, los cambios en la expresión de Drd2 y Fgfr1 señalaron una modulación específica por sexo de las vías relacionadas con FGF21. La dieta materna occidental también alteró el perfil de miARN de la leche materna, reduciendo de forma consistente varios miARN, especialmente miR-223-3p, miR-32-5p, let-7i-5p, miR-140-5p, miR-29a-3p y miR-29c-3p, mientras que sus dianas predichas aparecieron sobreexpresadas en el tejido adiposo pardo y blanco de la descendencia, especialmente genes implicados en la termogénesis y el browning. La suplementación con betaína mostró ciertos efectos protectores en las hembras al potenciar ligeramente la capacidad termogénica. Conclusión: Esta tesis demuestra que la suplementación con compuestos bioactivos derivados de la leche materna durante el periodo de lactancia (mio-inositol, leptina y betaína) puede mitigar o revertir parcialmente la programación metabólica adversa inducida por una nutrición materna subóptima. La eficacia de estas intervenciones depende de la interacción entre la dieta materna, el estado metabólico y el sexo de la descendencia. En conjunto, los resultados subrayan que la lactancia constituye una ventana crítica para aplicar estrategias nutricionales dirigidas a mejorar la salud metabólica a largo plazo.
      Doctorat en Nutrigenòmica i Nutrició Personalitzada
    • File Description:
      application/pdf
    • Rights:
      L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
      info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
    • Accession Number:
      edstdx.10803.697032